의약품 품목변경허가 보고서

접수일자		2024.02.29.	접수번호	20240038951
변경신청사항		효능·효과, 용법·용량, 사용상의 주의사항 변경
신 청 인 (회사명)		길리어드사이언스코리아(유)
제 품 명		빅타비정
주성분명 (원료의약품등록 번호)		빅테그라비르나트륨(수205-15-ND, 수205-16-ND) 엠트리시타빈( 1646-18-ND, 수4945-20-ND, 수205-13-ND, 수205-21-ND) 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염(수6273-8-ND, 수6273-9-ND)
제조/수입 품목		□ 제조 ■ 수입	전문/일반	■ 전문 □ 일반
제형/함량		1정(721.00 mg) 중 빅테그라비르나트륨(별규) 52.45mg 엠트리시타빈(별규) 200.00mg 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염(별규) 28.04mg
기 허가사항	허가일자	2019.01.18.
	효능·효과	항레트로바이러스 치료 경험이 없거나, 기존 항레트로바이러스 치료 요법에 치료 실패 없이 적어도 3개월 이상의 안정된 바이러스 수치 억제 효과를 보이며 (HIV-1 RNA < 50 copies/mL) 이 약의 각 개별 성분에 대한 알려진 내성관련 치환이 없는 성인의 HIV-1 감염 치료
	용법·용량	이 약의 치료는 HIV-1 감염 관리에 경험이 있는 의사가 시작해야 한다. 투여량 1일 1회 1정 투여 투여 방법 경구용 이 약은 음식물 섭취와 관계없이 투여할 수 있다(사용상의 주의사항 중 ‘15. 약동학적 정보’ 참조). 필름코팅정은 씹거나 으깨거나 분할해서는 안된다. 투여를 놓친 경우 투여 시간을 놓친 경우 보통 복용하던 시간에서 18시간 이내이면 가능한 빨리 정제를 복용하고, 다음부터는 통상적인 복용시간에 그 다음 용량을 복용해야 한다. 18시간이 지난 후라면 놓친 용량을 복용하지 말고 다음번 통상적인 복용시간에 그 다음 용량을 복용해야 한다. 이 약 복용 한 시간 이내에 구토가 발생한 경우에는 1정을 추가 복용해야 한다. 이 약 복용 한 시간 이후에 구토가 발생한 경우에는 이 약을 추가 복용하지 않아도 된다.
변경 허가사항	변경허가일자	2024.10.
	효능·효과	붙임 참조
	용법·용량	붙임 참조
	사용상의 주의사항	붙임 참조
	허가조건	기 허가사항과 동일
국외 허가현황		미국(2018.2.), 유럽(2018.6.), 캐나다(2018.7.), 일본(2019.4.)
허가부서		의약품허가총괄과	허가담당자	박민정 심사원, 이근아 사무관, 김영주 과장
심사부서		종양항생약품과	심사담당자	(안유) 김경아 주무관, 박소라 연구관, 안미령 과장
GMP* 평가부서		해당사항 없음	GMP 담당자	해당사항 없음

* 의약품 제조 및 품질관리 실시상황 평가에 필요한 자료

1. 허가·심사 개요 (「의약품등의 안전에 관한 규칙」 제4조제1항 관련)

1.1 안전성·유효성 심사결과 <붙임 1 참조>

1.2 최종 변경허가사항 (변경 항목만 작성)

○ 효능·효과

항레트로바이러스 치료 경험이 없거나, 기존 항레트로바이러스 치료 요법에 치료 실패 없이 적어도 3개월 이상의 안정된 바이러스 수치 억제 효과를 보이며(HIV-1 RNA < 50 copies/mL) 이 약의 각 개별 성분에 대한 알려진 내성관련 치환이 없는 성인 및 6세 이상이고 체중 25 kg 이상인 소아 환자의 HIV-1 감염 치료

○ 용법·용량

이 약의 치료는 HIV-1 감염 관리에 경험이 있는 의사가 시작해야 한다.

투여량

성인 및 6세 이상이고 체중 25kg 이상인 소아 환자

1일 1회 1정 투여

투여 방법

경구용

이 약은 음식물 섭취와 관계없이 투여할 수 있다(사용상의 주의사항 중‘15. 약동학적 정보’ 참조).

필름코팅정은 씹거나 으깨거나 분할해서는 안된다.

투여를 놓친 경우

투여 시간을 놓친 경우 보통 복용하던 시간에서18시간 이내이면 가능한 빨리 정제를 복용하고, 다음부터는 통상적인 복용시간에 그 다음 용량을 복용해야 한다. 18시간이 지난 후라면 놓친 용량을 복용하지 말고 다음번 통상적인 복용시간에 그 다음 용량을 복용해야 한다.

이 약 복용 한 시간 이내에 구토가 발생한 경우에는 1정을 추가 복용해야 한다. 이 약 복용 한 시간 이후에 구토가 발생한 경우에는 이 약을 추가 복용하지 않아도 된다.

○ 사용상의 주의사항

1. 경고

1) HIV-1와 B형 또는 C형 간염 바이러스에 동시 감염된 환자

(생략, 기허가사항과 동일)

HIV-1와 HBV에 동시 감염된 환자에 대한 이 약의 치료 중단은 간염의 심각한 급성 악화(예: 간 대상부전 및 간부전)와 관련이 있을 수 있다. HIV-1와 HBV 동시 감염 환자가 이 약의 치료를 중단한 경우 치료 중단 후 최소 수개월 간 임상 및 임상검사치 추적을 통해 주의 깊게 모니터링 해야 한다.

(생략, 기허가사항과 동일)

2) 다른 약물의 병용투여

(생략, 기허가사항과 동일)

일부 약물은 이 약과의 병용투여가 권장되지 않는다: 아타자나비르, 보세프레비르, 카르바마제핀, 시클로스포린(정맥 투여용 또는 경구용), 옥스카르바제핀, 페노바비탈, 페니토인, 리파부틴, 리파펜틴 또는 수크랄페이트

(생략, 기허가사항과 동일)

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

(생략, 기허가사항과 동일)

리팜피신, 세인트존스워트: 빅테그라비르의 혈중 농도 감소로 인해 치료 효과 소실 및 이 약에 내성 발현 야기할 수 있음(사용상의 주의사항 중 ‘5. 약물 상호작용’ 참조)

3. 이상반응

1) 안전성 프로필 요약

이 약을 투여받은 치료 경험이 없는 환자의 임상시험의 이중 맹검 단계(144주)에서 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 두통(5%), 설사(5%) 및 오심(4%)이었다.

2) 이상반응 목록

이상반응의 평가는 이 약을 투여받은 모든 2상 및 3상 임상시험 전체 및 시판 후 경험의 안전성 데이터를 기반으로 한다. 신체 기관계 분류 및 빈도에 따른 이상반응은 표 1과 같다. 빈도는 흔하게(≥ 1/100 - < 1/10), 때때로(≥ 1/1,000 - < 1/100) 및 드물게(≥ 1/10,000 - < 1/1,000)로 정의하였다.

빈도	이상반응
혈액 및 림프계 장애
때때로	빈혈2
정신질환
흔하게	우울증, 비정상적인 꿈
때때로	(특히 기존에 우울증 또는 정신질환 병력이 있는 환자에서) 자살관념 및 자살 시도, 불안, 수면 장애
신경계 장애
흔하게	두통, 어지럼증
위장장애
흔하게	설사, 오심
때때로	구토, 복통, 소화불량, 헛배부름
간담즙 장애
때때로	고빌리루빈혈증
피부 및 피하조직 장애
때때로	혈관부종3, 4, 발진, 가려움증, 두드러기4
드물게	스티븐스존슨 증후군5
근골격 및 결합조직 장애
때때로	관절통
일반 장애 및 투여 부위 병태
흔하게	피로

표 1: 이상반응 목록 1

1혈관부종 빈혈, 두드러기 및 스티븐스존슨 증후군(각주2-5 참조)을 제외한 모든 이상반응은 엠트리시타빈+테노포비르 알라페나미드 함유 제품의 임상시험에서 확인되었다. 빈도는 치료 경험이 없는 대상자를 대상으로 한 이 약의3상 임상시험의 이중 맹검 단계(144주)에서 도출되었다(GS-US-380-1489 및GS‑US‑380‑1490).

2이 이상반응은 엠트리시타빈+테노포비르 알라페나미드 함유 제품에 대한 임상시험에서는 관찰되지 않았으나, 엠트리시타빈과 기타 항레트로바이러스제를 병용 투여한 임상시험 또는 시판 후 경험에서 확인되었다.

3이 이상반응은 엠트리시타빈 함유 제품에 대한 시판 후 조사에서 관찰되었다.

4이 이상반응은 테노포비르 알라페나미드 함유 제품의 시판 후 조사에서 관찰되었다.

5이 이상반응은 이 약의 시판 후 조사에서 관찰되었다. 빈도는 3/X를 사용해서 계산되었으며 이때 X는 임상시험에서 이 약에 노출된 누적 환자 수(N=3963)를 나타낸다.

3) 특정 이상반응에 대한 설명

(생략, 기허가사항과 동일)

혈청 크레아티닌의 변화

빅테그라비르는 크레아티닌의 세뇨관 분비를 억제함으로써 혈청 크레아티닌을 증가시키는 것으로 나타났으나, 이는 사구체 여과율 변화를 반영하지 않으므로 임상적으로 유의한 변화로 고려되지 않는다. 혈청 크레아티닌 증가는 치료 시작 후4주 이내에 발생하였으며 144주까지 안정적으로 유지되었다. GS‑US‑380‑1489 및GS‑US-380‑1490 시험에서 혈청 크레아티닌 중간값(Q1, Q3)은 기저시점부터 144주까지 이 약, 아바카비르/돌루테그라비르/라미부딘 및 돌루테그라비르+엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드군에서 각각 0.11 (0.03, 0.19) mg/dL (9.7 [2.7, 16.8] µmol/L), 0.11 (0.04, 0.19) mg/dL (9.7 [3.5, 16.8] µmol/L) 및0.12 (0.06, 0.21) mg/dL (10.6 [5.3, 18.6] μmol/L)까지 증가하였다. 이 약의 임상시험에서 144주까지 이 약을 복용한 환자 중에 신장 이상반응으로 인한 중단은 발생하지 않았다.

빌리루빈의 변화

GS‑US‑380‑1489 및 GS‑US‑380‑1490 시험에서 144주까지 이 약을 투여받은 치료 경험이 없는 환자의 17%에서 총 빌리루빈 증가가 관찰되었다. 증가는 주로 1등급(12%) 및 2등급(4%)에 해당하였으며(≥1.0 - 2.5 x 정상상한치[ULN]), 간 이상반응 또는 다른 간 관련 임상검사치 이상과 관련이 없었다. 이 약을 복용한 환자 중 5명(1%)에서 이 약과 관련이 있다고 여겨지지 않는 3등급 빌리루빈 증가가 관찰되었다. 이 약의 임상시험에서 144주까지 간 이상반응으로 인한 중단은 발생하지 않았다.

소아 환자

이 약의 안전성은 HIV-1 감염된 12세 이상 18세 미만이며 체중 35 kg 이상인 청소년 환자 50명 대상 96주(48주 본 임상 및 48주 연장) 및 6세 이상 12세 미만이며 체중 25 kg 이상인 어린이 환자 50명 대상 96주(48주 본 임상 및 48주 연장) 공개 라벨 임상시험(GS-US-380-1474)에서 평가되었다. 6세 이상이며 체중 25 kg 이상인 HIV-1 감염 소아 환자에서 성인 HIV-1 감염 환자에 비해 새로운 이상반응은 관찰되지 않았다. 이 시험에서 골밀도 데이터는 수집되지 않았으며, 48주 동안 다른 테노포비르 알라페나미드 함유 제품을 투여한 소아 환자에서 척추 및 두부 제외 전신(TBLH)의 골밀도가 4% 이상 감소한 것으로 보고되었다 (사용상의 주의사항 중 '4. 일반적 주의’ 참조).

(생략, 기허가사항과 동일)

4. 일반적주의

1) 간질환

(생략, 기허가사항과 동일)

2) 체중 및 대사 매개변수

(생략, 기허가사항과 동일)

3) 유산증/지방증을 동반한 중증의 간비대증

(생략, 기허가사항과 동일)

4) 자궁 내 노출에 따른 미토콘드리아 기능 장애

뉴클레오시(티)드 유사체가 미토콘드리아 기능에 다양한 정도의 영향을 미칠 수 있으며 스타부딘, 디다노신 및 지도부딘의 경우에 가장 뚜렷하다. 자궁 내에서 및/또는 출생 후에 뉴클레오시드 유사체에 노출된 HIV 음성 신생아에서 미토콘드리아 기능 장애가 보고된 바 있으며 이는 주로 지도부딘 함유 요법을 사용한 치료에 해당된다. 보고된 주요 이상반응은 혈액학적 장애(빈혈, 호중구감소증) 및 대사 장애(고유산증, 고리파아제혈증)이며, 이러한 반응은 대부분 일시적이다. 후기에 발병되는 신경 장애 (과다근육긴장증, 경련, 이상 행동)가 드물게 보고되었으며, 신경 장애가 일시적인지 또는 영구적인지는 현재 알려져 있지 않다. 이러한 연구 결과는 자궁 내에서 뉴클레오시(티)드 유사체에 노출되었으며 알려지지 않은 병인의 중증 임상 소견, 특히 신경학적 소견을 보이는 모든 소아의 경우에 고려되어야 한다. 이는 HIV의 수직 감염을 방지하기 위해 임신 여성을 대상으로 항레트로바이러스 요법을 사용하도록 하는 국가 권장 사항에 영향을 주지 않는다.

5) 면역 재구성 증후군

(생략, 기허가사항과 동일)

6) 기회 감염

(생략, 기허가사항과 동일)

7) 골괴사증

(생략, 기허가사항과 동일)

8) 신장애 발생 또는 악화

(생략, 기허가사항과 동일)

9) 만성 혈액투석을 받는 말기 신장애 환자

(생략, 기허가사항과 동일)

10) 소아 환자

테노포비르 알라페나미드 함유 제제를 48주간 투여한 6세 이상 12세 미만의 환자에서 척추 및 전신(TBLH) 골밀도의 감소(BMD ≥4%)가 보고되었다(사용상의 주의사항‘3. 이상반응’ 참조). 골절 위험을 포함하여 성장하는 뼈에 대한 골밀도 변화의 장기적인 영향은 확실하지 않다. 치료 중 적절한 모니터링을 결정하기 위한 종합적인 접근이 권장된다.

11) 부형제

(생략, 기허가사항과 동일)

5. 약물 상호작용

(생략, 기허가사항과 동일)

빅테그라비르

(생략, 기허가사항과 동일)

빅테그라비르는 P-gp 및 BCRP의 기질이다. 이 특성의 임상적 유의성은 확립되지 않았다. 따라서, 빅테그라비르를 P-gp 및/또는 BCRP를 억제하는 의약품(예. 마크롤라이드, 시클로스포린, 베라파밀, 드로네다론, 글리카프레비르/피브렌타스비르)과 병용투여 시 주의하여 사용하도록 권고된다(아래 표 참조).

(생략, 기허가사항과 동일)

기타 상호작용

이 약 또는 이 약의 성분과 병용투여된 약물 간의 연구된 상호작용은 아래 표 2와 같다 (증가“↑”, 감소“↓”, 변화 없음 “↔”로 표시, 전체 무영향 범위는 70% - 143%).

표 2:	이 약 또는 이 약의 개별 성분과 다른 약물 간의 상호작용

1

치료군별 약물/ 가능한 상호작용 기전	약물 농도에 미치는 영향. AUC, Cmax, Cmin의 평균 백분율 변화	이 약과의 병용투여에 관한 권고사항
항부정맥제
(생략, 기허가사항과 동일)
천연물 의약품
(생략, 기허가사항과 동일)
항감염제
항결핵제
리팜피신(600 mg 1일 1회), 빅테그라비르1 (CYP3A, UGT1A1 및 P-gp의 유도)	빅테그라비르: AUC: ↓ 75% Cmax:↓ 28% 테노포비르 알라페나미드와의 상호작용이 연구되지 않음. 리팜피신의 병용투여는 테노포비르 알라페나미드 혈장 농도를 감소시킬 수 있음.	이 약의 빅테그라비르 성분에 미치는 리팜피신의 영향으로 인해 병용투여는 금기됨.
(생략, 기허가사항과 동일)
HIV-1 항바이러스제
아타자나비르(300 mg 1일 1회), 코비시스타트(150 mg 1일 1회), 빅테그라비르1 (CYP3A, UGT1A1및 P-gp/BCRP 억제)	빅테그라비르: AUC: ↑ 306% Cmax:↔	병용투여는 권장되지 않음.
아타자나비르(400 mg 1일1회), 빅테그라비르1 (CYP3A 및 UGT1A1 억제)	빅테그라비르: AUC: ↑ 315% Cmax:↔
C형 간염 항바이러스제
(생략, 기허가사항과 동일)
항진균제
(생략, 기허가사항과 동일)
마크로라이드
아지스로마이신 클라리스로마이신 (P-gp 억제)	상호작용은 연구되지 않음. 아지스로마이신 또는 클라리스로마이신 병용투여는 빅테그라비르 혈장 농도를 증가시킬 수 있음.	이러한 약물이 이 약의 빅테그라비르 성분에 미치는 잠재적인 영향으로 인해 주의하여 사용할 것이 권장됨.
항경련제
(생략, 기허가사항과 동일)
제산제, 보충제 및 완충 약물
마그네슘/알루미늄 코팅 제산 현탁액(20 mL 단회 투여5), 빅테그라비르(50 mg 단회 투여) (다가 양이온의 킬레이트화)	빅테그라비르(2시간 이전 제산제 현탁액, 공복): AUC: ↓ 52% Cmax:↓ 58% 빅테그라비르(2시간 이후 제산제 현탁액, 공복): AUC: ↔ Cmax:↔ 빅테그라비르(동시 투여, 공복): AUC: ↓ 79% Cmax:↓ 80% 빅테그라비르(동시 투여, 음식물과 함께): AUC: ↓ 47% Cmax:↓ 49%	빅테그라비르 노출의 상당한 감소가 예상되므로, 이 약은 마그네슘/알루미늄 포함 보충제와 동시에 복용해서는 안된다(사용상의 주의사항 ‘1. 경고’항 참조). 이 약은 마그네슘 및/또는 알루미늄 제산제 투여 최소 2시간 이전 또는 식사와 함께 2시간 이후에 투여해야 한다.
(생략, 기허가사항과 동일)
항우울제
(생략, 기허가사항과 동일)
면역억제제
(생략, 기허가사항과 동일)
경구 당뇨병약
메트포르민(1일2회500 mg)/ 빅테그라비르/엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 (OCT2/MATE1의 억제)	메트포르민: AUC: ↑ 39% Cmin:↑ 36% Cmax:↔	정상 신기능을 가진 환자에서의 병용투여 시 용량 조절은 필요하지 않음. 중등도 신장애를 가진 환자에서 빅테그라비르와 메트포르민 병용투여 시작 시 유산증 위험 증가로 인해 면밀히 모니터링 해야 함. 필요시 메트포르민 용량 조절이 고려되어야 함.
경구 피임약
(생략, 기허가사항과 동일)
진정/수면제
(생략, 기허가사항과 동일)

이 연구는 빅테그라비르 75 mg 단회 투여를 사용하여 수행됨

2 이 연구는 빅테그라비르/엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 75/200/25 mg 1일 1회를 사용하여 수행됨

3 HCV 감염 환자에서 기대되는 복실라프레비르 노출에 도달하기 위해 추가 복실라프레비르 100 mg에 대해 수행된 연구

4 이 연구는 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 200/25 mg 1일 1회를 사용하여 수행됨

5 mL당 80 mg 수산화 알루미늄, 80 mg 수산화 마그네슘 및 8 mg 시메티콘을 함유한 최고용량 제산제

6 이 연구는 엘비테그라비르/코비시스타트/엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 150/150/200/10 mg 1일 1회를 사용하여 수행됨

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임신

(생략, 기허가사항과 동일)

2) 모유 수유

빅테그라비르 또는 테노포비르 알라페나미드가 사람 모유로 분비되는지 여부는 알려져 있지 않다. 엠트리시타빈은 사람 모유로 분비된다. 동물 실험에서 빅테그라비르는 모유에 존재할 가능성으로 인하여 수유 중인 랫트 새끼의 혈장에서 검출되었으나 새끼에 영향을 미치지 않았다. 동물 실험에서 테노포비르는 모유로 분비되는 것으로 나타났다.

이 약의 성분이 신생아/영아에 미치는 영향에 대한 정보는 충분하지 않다. 따라서 모유 수유 동안 이 약을 사용해서는 안된다.

영아에게 HIV-1가 전염되는 것을 방지하기 위해, HIV-1 감염 여성은 모유 수유를 하지 않는 것이 권장된다.

3) 수태능

(생략, 기허가사항과 동일)

7. 소아에 대한 투여

6세 미만 또는 체중 25 kg 미만 소아에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

8. 고령자에 대한 투여

(생략, 기허가사항과 동일)

9. 신장애 환자에 대한 투여

체중 35 kg 이상이고 크레아티닌 청소율 추정치(estimated CrCl)가 30 mL/min 이상인 환자의 경우 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.

만성 혈액투석을 받는 말기 신장애 성인 환자(크레아티닌 청소율 추정치 15 mL/min 미만)에게 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 그러나 이 약을 일반적으로는 사용하지 않아야 하고 잠재적 이익이 잠재적 위험을 초과하는 경우 환자에게 사용할 수 있다(사용상의 주의사항 ‘4. 일반적 주의’ 및 ’15. 약동학적 정보’ 참조). 투석 당일에는 투석 완료 후에 이 약을 복용해야한다.

이 약은 크레아티닌 청소율 추정치 15 mL/min 이상, 30 mL/min 미만의 환자 또는 혈액투석을 받지 않는 크레아티닌 청소율 추정치 15 mL/min 미만의 환자에서의 안전성이 확립되지 않았으므로 이러한 환자에서 사용되어서는 안된다(사용상의 주의사항 ’15. 약동학적 정보’ 참조).

신장애가 있는 체중 35 kg 미만 환자 또는 말기 신장애의 18세 미만 소아 환자에 대한 용량 권장량을 결정할 수 있는 데이터는 없다.

10. 간장애 환자에 대한 투여

(생략, 기허가사항과 동일)

11. 운전 및 기계 사용 능력에 미치는 영향

이 약은 운전 및 기계 사용 능력에 영향을 미칠 수 있다. 이 약 치료 기간 동안 어지럼증이 보고된 바 있음을 환자에게 알려야 한다 (사용상의 주의사항 중 ‘3. 이상반응’ 참조).

12.~14.

(생략, 기허가사항과 동일)

15. 약동학적 정보

흡수

(생략, 기허가사항과 동일)

분포

빅테그라비르의 사람 혈장단백질에 대한 체외 결합은 > 99%였다(유리 분획 ~0.25%). 체외 사람 혈액 대 혈장 빅테그라비르 농도 비율은 0.64였다.

엠트리시타빈의 체외 사람 혈장단백질에 대한 결합은 < 4%이며 0.02 - 200 mcg/mL범위의 농도와는 관계가 없었다. 최고 혈장 농도에서 평균 혈장 대 혈액 엠트리시타빈 농도 비율은 ~1.0이었으며 평균 정액 대 혈장 엠트리시타빈 농도 비율은 ~4.0이었다.

테노포비르의 체외사람 혈장 단백질에 대한 결합은 0.7%미만이며 0.01 - 25 mcg/mL 범위의 농도와는 관계가 없었다. 임상연구 중 수집된 샘플 내 테노포비르 알라페나미드의 사람 혈장 단백질에 대한 생체 외결합은 약 80%였다.

대사 및 소실

(생략, 기허가사항과 동일)

선형성

(생략, 기허가사항과 동일)

기타 특수 모집단

1) 신장애

중증 신장애(크레아티닌 청소율 추정치 15 mL/min 이상, 30 mL/min 미만)

1상 시험에서 건강한 대상자와 중증 신장애를 가진 대상자 간에 빅테그라비르, 테노포비르 알라페나미드 또는 테노포비르 약동학의 임상적으로 유의한 차이가 관찰되지 않았다(CrCl 추정치 15 mL/min 이상, 30 mL/min 미만). 별도의 엠트리시타빈 단일 성분에 대한 1상 시험에서, 평균 전신 엠트리시타빈 노출은 중증 신장애 환자(CrCl < 30 mL/min) (33.7 µg•h/mL)에서 정상 신기능을 가진 대상자(11.8 µg•h/mL)에 비해 더 높았다. 크레아티닌 청소율 추정치 15 mL/min 이상, 30 mL/min 미만의 환자에서의 이 약의 안전성은 확립되지 않았다.

말기 신장애(크레아티닌 청소율 추정치15 mL/min 미만)

GS-US-292-1825 시험에서 엘비테그라비르+코비시스타트와 함께 엠트리시타빈+테노포비르 알라페나미드를 고정용량 복합제(E/C/F/TAF)로 투여받은 12명의 만성 혈액투석 중인 말기 신장애(크레아티닌 청소율 추정치 15 mL/min 미만) 환자에서의 엠트리시타빈 및 테노포비르 노출은 정상 신기능을 가진 환자에서보다 상당히 높게 나타났다. 정상 신기능 환자 대비 만성 혈액투석 중인 말기 신장애 환자에서 임상적으로 의미 있는 테노포비르 알라페나미드의 약동학적 차이는 관찰되지 않았다. GS-US-292-1825 시험의 연장 군에서, 정상 신기능 환자 대비 말기 신장애 환자에서 더 낮은 빅테그라비르 Ctrough가 관찰되었으나, 이러한 차이는 임상적 관련성이 없는 것으로 고려된다. 이 시험에서 만성 혈액투석을 받는 말기 신장애 환자에서 추가적인 이상반응은 확인되지 않았다(사용상의 주의사항 중‘3. 이상반응’ 참조).

만성 혈액투석을 받지 않는 말기 신장애(CrCl 추정치 15 mL/min 미만) 환자에서 빅테그라비르, 엠트리시타빈 또는 테노포비르 알라페나미드의 약동학 데이터는 없다. 이러한 환자에서의 이 약의 안전성은 확립되지 않았다.

2) 간장애

(생략, 기허가사항과 동일)

3) 연령, 성별 및 인종

(생략, 기허가사항과 동일)

4) 소아

GS-US-380-1474 시험에서 이 약 B/F/TAF 50 mg/200 mg/25 mg 용량을 투여한 6세 이상 12세 미만(25 kg 이상) 어린이 50명의 평균 빅테그라비르 Cmax 및 엠트리시타빈과 테노포비르 알라페나미드의 노출량(AUC 및/또는 Cmax)은 일반적으로 성인에 비해 높았다.

표

	6세 이상 12세 미만, 체중 25 kg 이상의 어린이a	12세 이상 18세 미만, 체중 35 kg 이상의 청소년a	성인b
	이 약
	n=25	n=24	n=77
빅테그라비르
AUCtau (ng•h/mL)	121034.2 (36.4)	109668.1 (30.6)	94227.1 (34.7)
Cmax (ng/mL)	10988.8 (28.3)	8087.1 (29.9)	6801.6 (30.1)
Ctau (ng/mL)	2366.6 (78.8)c	2327.4 (48.6)	2256.7 (47.3)f
엠트리시타빈
AUCtau (ng•h/mL)	17565.1 (36.9)	13579.1 (21.7)	12293.6 (29.2)
Cmax (ng/mL)	3888.4 (31.0)	2689.2 (34.0)	2127.0 (34.7)
Ctau (ng/mL)	226.7 (322.8)c	64.4 (25.0)	96.0 (37.4)g
테노포비르 알라페나미드 푸마르산염
AUCtau (ng•h/mL)	434.5 (94.9)d	347.9 (113.2)e	229.3 (63.0)
Cmax (ng/mL)	581.8 (99.9)c	333.9 (110.6)	276.5 (62.4)
Ctau (ng/mL)	N/A	N/A	N/A
테노포비르
AUCtau (ng•h/mL)	427.7 (28.5)	333.5 (31.5)	292.6 (27.4)h
Cmax (ng/mL)	35.5 (89.0)	24.0 (64.2)	15.2 (26.1)h
Ctau (ng/mL)	14.0 (30.2)c	11.1 (32.4)	10.6 (28.5)h

3:	어린이, 청소년 및 성인의 빅테그라비르, 엠트리시타빈, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 노출

N/A = 해당없음; %CV = 변동 계수 백분율

데이터는 평균으로 표시됨(%CV).

a. GS-US-380-1474 시험의 집중 PK 데이터

b. GS-US-380-1489, GS-US-380-1490, GS-US-380-1844, GS-US-380-1878 시험의 빅테그라비르, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 PK 노출에 대한 집중 PK 데이터와 GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 시험의 테노포비르 PK 노출에 대한 집단 PK 데이터

c. n = 24

d. n = 22

e. n = 23

f. n = 75

g. n = 74

h. n = 841

16. 임상시험 정보

치료 경험이 없는 HIV-1 감염 성인에 대한 이 약의 유효성 및 안전성은 두 건의 무작위배정, 이중맹검, 활성 대조군 시험 GS-US-380-1489 (n=629) 및 GS-US-380-1490 (n=645)의 48주 및 144주 데이터를 기반으로 한다.

또한, 144주 이후 이 연구들의 선택적 연장 단계에서 추가로 96주 동안 이 약을 공개 라벨로 투여받은 성인(n=1025)에 대해 이용 가능한 추가적인 유효성 및 안전성 데이터가 있다.

바이러스 억제된 HIV-1 감염 성인에 대한 이 약의 유효성 및 안전성은 무작위배정, 이중맹검, 활성 대조군 시험 GS-US-380-1844 (n=563) 및 무작위배정, 공개라벨, 활성 대조군 시험 GS-US-380-1878 (n=577)의 48주 및 96주 데이터를 기반으로 한다.

임상	대상	시험군(N)	시점(주)
시험 1489a (NCT02607930)	항레트로바이러스 치료 경험이 없는 성인	이 약(314) ABC/DTG/3TC (315)	144 + 96 (OLE)b
시험 1490a (NCT02607956)		이 약(320) DTG + FTC/TAF(325)	144 + 96 (OLE)b
시험1844a (NCT02603120)	바이러스 억제d된 성인	이 약(282) ABC/DTG/3TC (281)	48
시험1878c (NCT02603107)		이 약 (290) ATV 또는 DRV (코비시스타트 또는 리토나비르 병용)와FTC/TDF 또는ABC/3TC 중의 한 가지(287)	48
시험1825e (NCT 02600819)	만성 혈액투석 중인ESRDf가 있는 바이러스 억제d된 성인	엘비테그라비르 및 코비스스타트와 병용하여FTC +TAF (55). 시험 1825 연장 단계에서, 10명의 바이러스 억제된 시험대상자가 이 약으로 전환함.	48g
시험 4449e (NCT 03405935)	바이러스 억제d된 65세 이상의 성인	이 약 (86)	48
시험1474e (코호트 1) (NCT 02881320)	바이러스 억제d된 12세 이상 18세 미만(35 kg 이상)의 청소년	이 약(50)	48
시험1474e (코호트 2) (NCT 02881320)	바이러스 억제d된 6세 이상 12세 미만(25 kg 이상)의 어린이	이 약(50)	48

표 4: HIV-1 감염자를 대상으로 이 약에 대해 진행된 임상시험

ABC=아바카비르, DTG=돌루테그라비르, 3TC=라미부딘, FTC/TAF=엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드, ATV=아타자나비르, DRV=다루나비르

OLE=공개 라벨 연장

a. 무작위배정, 이중맹검, 활성 대조군 시험

b. 144주 이중맹검 활성 대조군에 이어 연장 단계에서 시험 1489 및 시험 1490의 시험대상자 1025명이 이 약을 96주간 투여받았음

c. 무작위배정, 공개 라벨, 활성 대조군 시험

d. 기저시점 HIV-1 RNA 50 copies/mL 미만

e. 공개 라벨 시험

f. 말기 신장애(Cockcroft-Gault method에 의한 크레아티닌 청소율 추정치가 15 mL/분 미만)

g. 시험대상자는 엘비테그라비르 및 코비시스타트와 병용한 FTC+TAF를 투여받았고, 연장 단계에서 10명의 시험대상자가 이 약을 48주간 투여받았음

치료 경험이 없는 HIV‑1 감염 환자

(생략, 기허가사항과 동일)

GS‑US‑380‑1489 및 GS-US-380-1490 시험의 48주 및 144주까지의 치료 결과는 표 5에 나와있다.

표

	48주			144주
	이 약 (n=634)c	ABC/DTG/3TC(n=315)d	DTG + F/TAF(n=325)e	이 약 (n=634)c	ABC/DTG/3TC(n=315)d	DTG + F/TAF(n=325)e
HIV-1 RNA < 50 copies/mL	91%	93%	93%	82%	84%	84%
치료 차이(95% CI) 이 약 대 대조약	-	-2.1%(-5.9% - 1.6%)	-1.9%(-5.6% - 1.8%)	-	-2.7% (‑7.8% to 2.4%)	-1.9% (‑7.0% to 3.1%)
HIV-1 RNA ≥ 50 copies/mLf	3%	3%	1%	3%	3%	3%
48주 또는 144주 방문기간에 바이러스 데이터 없음	6%	4%	6%	16%	13%	13%
AE 또는 사망으로 인해 시험약 중단g	<1%	1%	1%	2%	2%	3%
기타 원인으로 인해 시험약 중단 및 사용 가능한 마지막 HIV-1 RNA < 50 copies/mLh	4%	3%	4%	13%	11%	9%
방문기간 동안에는 데이터가 결손되었으나 시험약 투여 지속	2%	<1%	1%	1%	≤1%	1%
하위군별HIV‑1 RNA < 50 copies/mL인 환자의 비율(%)
기저시점 바이러스 양 ≤100,000 copies/mL > 100,000 copies/mL	92% 87%	94% 90%	93% 94%	82% 79%	86% 74%	84% 83%
기저시점CD4+세포 수 < 200 cells/mm3 ≥200 cells/mm3	90% 91%	81% 94%	100% 92%	80% 82%	69% 86%	91% 83%
HIV‑1 RNA < 20 copies/mL	85%	87%	87%	78%	82%	79%

5:	치료 경험이 없는 환자 대상GS‑US‑380‑1489 및 GS‑US‑380‑1490 시험의 48주 및 144주 통합 바이러스 결과a, b

(생략, 기허가사항과 동일)

이 약은 48주 및 144주 모두에 < 50 copies/mL의 HIV-1 RNA를 달성하는 데 있어 아바카비르/돌루테그라비르/라미부딘 및 돌루테그라비르+엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 각각에 비해 비열등한 것으로 나타났다. 치료군 간의 치료 결과는 연령, 성별, 인종, 베이스라인 바이러스 수치, 베이스라인 CD4+ 세포 수 및 지역에 따른 하위군 전체에서 유사하였다.

(생략, 기허가사항과 동일)

바이러스 억제된 HIV‑1 감염 환자

GS‑US‑380‑1844 시험에서 돌루테그라비르+아바카비르/라미부딘 또는 아바카비르/돌루테그라비르/라미부딘 요법에서 전환 시의 유효성 및 안전성은 기존 항레트로바이러스 치료 요법에 치료 실패 없이 적어도 3개월 이상의 안정된 바이러스 수치 억제 효과를 보인 바이러스 억제된 (HIV-1 RNA < 50 copies/mL) HIV-1 감염 성인 (n=563)의 무작위배정, 이중맹검 연구에서 평가되었다. 환자는 시험 참가 전 최소 3개월 동안 베이스라인 요법에서 안정적으로 억제되어야 했다(HIV-1 RNA < 50 copies/mL). 환자는 베이스라인에 이 약으로 전환(n=282)하거나 베이스라인 항레트로바이러스 요법을 유지(n=281)하도록 1:1 비율로 무작위배정 되었다. 환자들의 평균 연령은 45세(범위20 - 71세)였으며 남성 89%, 백인 73% 및 흑인 22%였다. 환자의 17%는 히스패닉/라틴계로 확인되었다. 치료군 간 서로 다른 HIV 1 아형의 유병률은 비슷했으며, 두 치료군에서 아형 B가 우세했고, 5%는 아형 B가 아니었다. 베이스라인 CD4+ 세포 수 평균은 723 cells/mm3(범위 124 - 2444개)였다.

(생략, 기허가사항과 동일)

GS‑US‑380‑1844 및 GS-US-380-1878 시험에서 48주까지의 치료 결과는 표 6에 나와 있다.

표 6:	GS‑US-380‑1844 및 GS‑US‑380‑1878 시험에서의 48주 바이러스 결과a

(생략, 기허가사항과 동일)

HIV-1 및 HBV 동시 감염 환자

HIV-1와 HBV에 동시 감염된 환자의 수는 제한적이다. GS‑US‑380‑1490 시험에서 베이스라인에 HIV-1/HBV 동시 감염되었고 무작위배정에 따라 이 약을 투여 받은 환자 8명 중 7명에서 48주 시점에 HBV가 억제되어 있었으며(HBV DNA < 29 IU/mL) HIV-1 RNA가 < 50 copies/mL였다. 한 환자는 48주 시점의 HBV DNA 데이터가 결손되었다. 144주 시점에 5명의 환자의 HBV가 억제되어 있었으며 HIV-1 RNA < 50 copies/mL이었다. 3명의 환자는 144주에 HBV DNA 데이터가 없었다(1명은 48주부터 추적 관찰에 실패하였고, 1명은 72주부터 추적 관찰에 실패하였고, 1명은 120주 이후 추적 관찰에 실패하였다).

GS‑US‑380‑1878 시험에서 베이스라인에 HIV-1/HBV 동시 감염되었던 이 약 치료군 환자의 100%(8/8명)가 48주 시점에 HBV DNA < 29 IU/mL(결손=배제 분석) 및 HIV-1 RNA < 50 copies/mL를 유지하였다.

소아

GS-US-380-1474 시험에서는 12세 이상 18세 미만(35 kg 이상)(n=50) 및 6세 이상 12세 미만(25 kg 이상)(n=50)의 바이러스 억제된 HIV-1 감염 어린이 및 청소년을 대상으로 이 약의 약동학, 유효성 및 안전성을 평가했다.

코호트 1: 바이러스 억제된 청소년(n=50; 12세 이상 18세 미만, 35 kg 이상)

환자들의 평균 연령은 14세(범위 12~17세), 평균 베이스라인 체중은 51.7 kg (범위 35~123), 여성 64%, 아시아인 27%, 흑인 65%이었다. 베이스라인 CD4+ 세포 수 중앙값은 750 cells/mm3(범위 337~1207)이었고, CD4+% 중앙값은 33% (범위 19%~45%) 이었다.

이 약으로 전환한 후, 코호트 1에 속한 환자의 98%(49/50)가 48주차에 억제 상태를 유지했다 (HIV-1 RNA <50 copies/mL). 48주차에 CD4+ 세포 수의 베이스라인 대비 평균 변화는 -22 cells/mm3이었다. 50명 중 2명은 48주차까지 내성 분석 집단에 포함되기 위한 기준을 충족했으며, 48주차까지 이 약에 대한 새로운 내성은 발견되지 않았다.

코호트 2: 바이러스 억제된 어린이(n=50; 6세 이상 12세 미만, 25 kg 이상)

환자들의 평균 연령은 10세(범위6~11세), 평균 베이스라인 체중은 31.9 kg(범위 25~69), 여성 54%, 아시아인 22%, 흑인 72%이었다. 베이스라인 CD4+ 세포 수 중앙값은 898 cells/mm3(범위 390~1991)이었고, CD4+% 중앙값은 37%(범위 19%~53%)이었다.

이 약으로 전환한 후, 코호트 2에 속한 환자의 98%(49/50)가 48주차에 억제 상태를 유지했다(HIV-1 RNA <50 copies/mL). 48주차에 CD4+ 세포 수의 베이스라인 대비 평균 변화는 -40 cells/mm3이었다. 48주차까지 내성 분석에 적합한 환자는 없었다.

혈청 크레아티닌에 미치는 영향

(생략, 기허가사항과 동일)

17. 독성시험 정보

(생략, 기허가사항과 동일)

1.3 허가조건 (변경 항목만 작성)

○ 해당사항 없음

1.4 중앙약사심의위원회 자문 결과 (해당하는 경우)

○ 해당사항 없음

1.5 사전검토 (해당하는 경우)

○ 해당사항 없음

1.6 검토이력

구 분	품목변경허가	안전성·유효성 관련 자료
신청일자	2024.02.29.	-
보완요청일자	2024.04.30.	2024.04.30.
보완접수일자	2024.08.28.	2024.08.28.
최종처리일자	2024.10.15.	2024.09.20.

[붙임 1] 안전성·유효성 심사 결과

[붙임 1] 안전성·유효성 및 기준 및 시험방법 심사결과

【제출자료 목록】

○ 관련규정 : 의약품의 품목허가․신고․심사규정(식품의약품안전처고시) 제25조제2항제7호

○ 제출자료 목록

6. 임상시험성적에 관한 자료

가. 임상시험자료집

3) 약동학(PK) 시험보고서

5) 유효성과 안전성 시험 보고서

7) 증례기록서와 개별 환자 목록

7. 외국의 사용현황 등에 관한 자료

8. 국내 유사제품과의 비교검토 및 당해 의약품등의 특성에 관한 자료

[심사자 종합의견]

•동 민원은 길리어드사이언스코리아(유), 빅타비정(빅테그라비르/엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 복합제)의 효능효과, 용법용량, 사용상의 주의사항 변경 건으로 6세 이상, 체중 25kg 이상 소아의 적응증을 추가하는 건임.

•신청사항에 대한 안전성 및 유효성을 입증하는 핵심임상시험으로서 코호트 1, 2, 3으로 구성되어 있는 2/3상 시험을 제출하였으며, 해당 시험은 코호트 1에서는 12세이상 18세 미만, 35kg 이상의 청소년, 코호트 2에서는 6세 이상 12세 미만, 25kg 이상의 소아, 코호트 3에서는 2세 이상 6세 미만, 14kg 이상의 소아를 대상으로 수행되었음. 국내 허가된 빅타비정은 단일 용량의 품목으로 B50/F200/TAF25mg가 허가되어 있으며, 해당 용량은 코호트 1, 2에 투여되었음.

- (약동학 결과) 빅테그라비르(BIC), 엠트리시타빈(FTC), 테노포비르 알라페나미드(TAF), 테노포비르(TFV)의 노출을 평가한 결과 코호트 1에서의 BIC의 노출은 성인 추정치와 비교 시 등가 범위(70-143%) 내였으며, FTC, TAF의 노출은 성인과 임상적으로 유의한 차이를 보이지 않았음. 코호트 2의 경우 BIC, F, TAF의 노출은 B/F/TAF 3상에서 성인 및 소아 대상 임상에서 확인된 노출 수준이었으므로 임상적으로 의미있는 변화는 아니었음. 코호트 1과 2를 비교 시 코호트 2의 소아가 체중 범위가 더 낮아 같은 용량 투여받는 경우 소아에서의 노출이 일반적으로 더 높게 확인되었음. 한국 소아 환자(6세 이상, 25kg 이상)에서 BIC의 노출은 성인 3상 노출과 비교 시 유사한 수준이었으며, 성인 TQT 및 MAD 시험에서 확인된 노출과 유사하였고 새로 확인된 특별한 안전성 문제는 없었음. TAF은 국내에서 젠보야정(E/C/F/TAF 150/150/200/10mg), 데스코비정(F/TAF 200/25mg 및 F/TAF200/10mg)으로 허가되어 각각 6세 이상, 12세 이상에서 사용되고 있음. 젠보야정, 데스코비정의 F/TAF 함량은 다르지만 두 품목의 TAF, FTC 노출이 생물학적 동등성을 보였음. 신청품목의 F/TAF 함량은 200/25mg로 데스코비정(F/TAF 200/25mg)과 동일하므로 국내 소아 환자에서의 노출 및 안전성 우려는 없을 것으로 사료됨.

- (유효성 결과) HIV-1 RNA<50copies/mL 미만인 환자 비율, CD4 세포 수 및 비율을 평가하였으며 24주, 48주까지 유효성 확인되었음. 시험약 투여 이후 내성 발생 대상자 없었음.

- (안전성 결과) 대부분 이상사례 1등급 또는 2등급이었으며, 시험약과 관련된 SAE는 보고되지 않았고 사망, 간 관련 이상사례는 없었음. 안전성 프로파일 양호함.

•(골 및 신장 안전성) TFV 노출 증가는 골밀도와 신장 기능 저하와 관련이 있으므로 TAF와 TDF(tenofovir disoproxil fumarate)의 노출과 골 및 신장 안전성에 대해 PD/PK 모델링을 통해 분석하였음. 강화 및 비강화 요법 모두에서 TAF는 TDF에 비해 개선된 안전성 프로파일을 보일 것으로 예상됨. GEN 정제(E/C/F/TAF 150/150/200/10mg)를 투여받은 6세이상 25kg 이상 소아 대상 임상시험 GS-US-292-0106에서 TAF의 골 및 신장 안전성 결과를 참고하여 종합적으로 검토하였을 때 추가적인 안전성 우려는 없을 것으로 사료됨

[약어 및 정의]

B/F/TAF	bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide(Biktarvy)
BIC	bictegravir, 빅테그라비르
FDC	fixed-dose combination, 고정용량 복합제
FTC	emtricitabine (Emtriva), 엠트리시타빈
NRTI	nucleoside reverse transcriptase inhibitor
INSTI	integrase strand transfer inhibitor
RAP	Resistance analysis population
TAF	tenofovir alafenamide, 테노포비르 알라페나미드
TDF	tenofovir disoproxil fumarate (Viread)
TFV	tenofovir, 테노포비르

1. 기원 또는 발견 및 개발경위에 관한 자료

1.1. 제품정보

• 약리작용에 따른 분류(Pharmacological class): 629 기타의 화학요법제

• 약리작용 기전: 인간 면역결핍 바이러스(HIV)의 증식을 억제하여 질병 진행을 지연시킴. 신청품목은 뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NRTI, nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitor) 엠트리시타빈(F; FTC), 뉴클레오티드 역전사효소 억제제(NtRTI) 테노포비르알라페나미드(TAF)와 인테그라제 염색분체 전달 억제제(INSTI, integrase inhibitor) 빅테그라비르(B; BIC)가 포함된 고정용량 복합제(FDC)임.

1.2. 기원 및 개발경위

•6세 이상 체중 25kg 이상 소아 환자군 추가(효능효과, 용법용량, 사용상의 주의사항 추가)

1.3. 신청 적응증 개요 및 치료법

•HIV/AIDS – 2024년 HIV/AIDS 관리지침 참고

- HIV는 인간 면역결핍바이러스(Human immunodeficiency virus)의 약자로 후천성 면역결핍증(Acquired immune deficiency syndrome, AIDS, 에이즈)을 일으키는 원인 바이러스임. HIV 감염 시 CD4+ T 림프구가 주로 파괴됨.

- (HIV 감염인/환자) HIV 감염인은 병원체 보유자, 양성판정자, 에이즈 환자를 모두 포함하는 개념이며, 병원체 보유자는 임상증상 없이 체내 HIV 감염이 확인된 사람, 에이즈 환자*는 HIV 감염 후 인체 면역 결핍이 진행되어 증상 또는 검사 소견이 확인된 사람을 뜻함.

* 에이즈 판정기준: HIV 감염인의 CD4+ T 세포 수치가 200/μl 미만이거나 에이즈 기회질병에 해당하는 기회감염이 나타난 경우

- (진단) 미국 CDC(2014)는 모든 연령에 대한 진단 사례를 정의하였으며 진단기준 충족하는 환자는 HIV 감염 5단계(0기, 1~3기, 미확인)로 분류함. HIV에 대한 항체를 검사하는 것이 HIV 감염 진단을 위한 기본적인 방법으로 선별검사, 확진검사 2단계로 이루어짐. ELISA, Western blot, 신속검사, 핵산 증폭 검사 등이 대표적인 검사임.

- (치료) HIV 치료는 항레트로바이러스 요법으로서 체내 HIV 양을 줄이고 건강을 유지하는데 도움을 줌. 항바이러스제는 지도부딘의 최초 승인 후 30여 가지 약제가 개발되었음.

▹ 뉴클레오시드 유도체 역전사효소억제제(NRTI): HIV RNA가 DNA로 바뀌는 역전사 과정을 억제

▹ 비뉴클레오시드 유도체 역전사효소억제제(NNRTI): 역전사 효소 활성 억제

▹ 단백질분해효소억제제(PI, Protease inhibitor): HIV 성숙시키는 단백분해효소를 억제

▹ 침입억제제(EI, entry inhibitor): HIV가 세포 안으로 들어가는 과정을 억제

▹ 통합효소억제제(INI, integrase inhibitor): 역전사를 거쳐 만들어진 HIV가 사람 DNA 안으로 들어가는 과정을 억제

•신청 적응증: 6세 이상 체중 25kg 이상 소아 HIV-1 감염

•신청 적응증 치료법

- (국외 지침) Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV infection

▹ 항레트로바이러스 치료(ART, antiretroviral therapy) 이력이 없는 소아 환자의 경우 ART는 HIV 감염된 모든 소아에서 개시되어야 함. HIV 진단 후 며칠 이내 즉시 ART를 개시할 것을 권고함(권고 수준 AI). ART를 개시하지 않은 HIV 감염 소아는 3~4개월 주기로 면밀한 모니터링이 필요함(AIII).

▹ 최초 항레트로바이러스 요법은 개별 환자의 특성, 약물 효과, 잠재적 부작용, 환자 및 가족의 선호도, 바이러스 내성 테스트 결과 등을 토대로 선정됨(AIII). 치료 이력이 없는 소아환자는 세 가지 항레트로바이러스 약제로 개시를 권장함: 두 종류의 뉴클레오시드/뉴클레오티드 역전사효소억제제 + 통합효소억제제 또는 비뉴클레오시드 역전사효소억제제 또는 단백질분해효소억제제(AI).

▹ 연령 및 체중으로 환자군을 나누어 권장하는 요법을 소개하였음. 신청품목의 신청사항인 6세이상 체중 25kg 이상인 환자에서는 두 종류의 NRTIs와 BIC 요법을 추천하고 있음. 해당 권장 내용에 대한 주석에서 BIC는 고정용량 복합제로 사용 가능하며, 용량은 소아 환자의 체중에 따라 선정함이 설명되어있음.

▹ BIC/FTC/TAF는 INSTI-기반 요법으로 2세 이상, 체중 14kg 이상에서 권장되는 요법임.

2. 구조결정·물리화학적 성질 및 생물학적 성질에 관한 자료(품질에 관한 자료)

▹ 해당사항 없음

3. 안정성에 관한 자료

▹ 해당사항 없음

4. 독성에 관한 자료

•해당없음

5. 약리작용에 관한 자료

•해당없음

6. 임상시험성적에 관한 자료

6.1. 임상시험자료의 신뢰성(GCP 준수)

•허가 당시 제출자료 증명서(EMA)

6.2. 임상시험자료집 개요

•CTD M2.5, M2.7, M5 제출

- GS-US-380-4424: 임상 1상, B/F/TAF 50/200/25-mg adult tablet 대비 B/F/TAF 30/ 120/15-mg pediatric tablet의 상대 생체이용률 평가, 약동학, 안전성, 내약성 평가

- 집단 약동학 분석 보고서: CTRA-2020-1048 TAF-TFV Peds Pop PK, CTRA-2020-1050 BIC Peds Pop PK, QP-2018-1027 TAF TFV HIV Pediatric Pop PK, QP-2018-1028 BIC HIV Pediatric Pop PK

- PKPD 시뮬레이션 보고서

- GS-US-104-0352: 48주 CSR table

- GS-US-292-0106: 소아 대상, 2/3상, 공개, Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir Alafenamide (E/C/F/TAF) 단일제 요법에 대한 약동학, 안전성, 항바이러스 활성 평가 연구

- GS-US-380-1474: HIV-1 감염 소아 및 청소년 대상, 2/3상, 공개, GS9883(Bictegravir)/Emtricitabine/ Tenofovir Alafenamide(B/F/TAF) FDC의 약동학, 안전성, 항바이러스 활성 평가 연구

•신청 적응증을 입증하는 핵심 임상시험은 GS-US-380-1474임.

6.3. 생물약제학시험

•국내 허가된 성인 함량 정제 B/F/TAF 50/200/25mg 정제와 관련된 새로운 생물약제학 정보는 제출되지 않았음.

- 국외 허가된 저용량 정제(B/F/TAF 30/120/15mg)의 생체이용률은 GS-US-380-4424에서 시판 성인함량 B/F/TAF 50/250/25mg를 상대로 평가하였음. 용량 정규화 결과 두 정제는 생물학적 동등성을 입증하였음.

•GS-US-380-1474의 생체시료 분석법 검증 및 검체 분석보고서 제출됨.

6.4. 임상약리시험

단계	시험 (번호)	시험목적	디자인	대상 환자	투여 용량 및 방법	투여기간	평가항목	결과
[GS-US-380-1474] A Phase 2/3, Open-Label Study of the Pharmacokinetics, Safety, and Antiviral Activity of the GS-9883(Bictegravir)/Emtricitabine/Tenofovir Alafenamide (B/F/TAF) Fixed Dose Combination (FDC) in HIV-1 Infected Adolescents and Children
2/3	GS-US-380-1474	코호트 1, 2 <1차 목적> (Part A) B/F/TAF 50/200/25mg 용량에서 BIC의 steady state PK를 평가 (Part A, B) B/F/TAF FDC를 24주간 투여하였을 때 안전성 및 내약성 평가 <2차 목적> (Part A, B) - 48주 투여 시 안전성 및 내약성 평가 24주, 48주에 항바이러스 활성 평가	공개, 다기관, 다중 코호트, 단일군	HIV-1에 감염된 소아 및 청소년 코호트1 35kg 이상, 12세이상 18세 미만 청소년 코호트2 25kg 이상, 6세이상 12세 미만 소아 코호트3 2세이상 6세미만 소아	코호트 1, 2 50/200/25 mg 코호트 3 30/120/15 mg 경구 투여	1일 1정	<1차> 2주차 AUCtau, Ctau 24주까지 TEAE <2차> 48주까지 TEAE US FDA 스냅샷 알고리즘에서 정의된 24주, 48주의 혈장 HIV-1 RNA<50 c/mL인 환자 비율 베이스라인 대비 24주, 48주에 CD4 세포 수 변화 비율 PK 파라미터 수용성, 기호성	<약동학> 코호트 1, 2: PK 파타미터 AUCtau, Ctau가 성인과 비교 시 70%~143% 범위 내인 경우 동등하다고 판단함.
<코호트 1: 12세 이상 18세 미만, 체중 35kg 이상> (빅테그라비르-BIC) 파트 A의 intensive PK 샘플링에 대한 결과임(N=24). 성인의 추정치와 비교 시 등가 범위인 70%~143% 이내임. (엠트리시타빈-FTC) 평균 FTC Cmax는 성인보다 27% 더 높고, Ctau는 31% 더 낮았음. 이러한 엠트리시타빈의 성인과 청소년의 노출 차이는 GEN을 투여받은 청소년(GS-US-292-0106)에서 관찰된 것과 일치하며, 성인 및 청소년에서 안전하고 효과가 있는 범위 내이므로 임상적으로 관련이 있다고 판단되지 않았음. (테노포비르 알라페나미드-TAF) 테노포비르 알라페나미드의 Tmax는 0.5시간이었으며, 24시간 뒤 모든 대상자에서 검출되지 않았고 짧은 t1/2를 보임. TAF의 AUCtau, Cmax는 각각 성인에 비해 37%, 11% 더 높았음. 이러한 노출 차이는 임상적으로 의미있는 것으로 판단되지 않았음. B/F/TAF와 Genvoya 3상에서 노출-안전성 관계가 관찰되지 않았고, B/F/TAF, GEN 개발 프로그램에서 안전성 유효성이 확립된 성인 및 소아 TAF 노출 범위 내 였음. (테노포비르-TFV) TFV의 AUCtau, Ctau는 GEN을 투여받은 청소년에서의 값(GS-US-292-0106)과 유사하였으며, 안전성이 확인된 노출 범위내였음.
<코호트 2: 소아 6세이상 12세 미만, 체중 25kg 이상> (빅테그라비르-BIC) 노출 PK 파라미터의 기하평균의 90% CI가 성인과 비교 시 70%~143% 이내일 때 동등한 것으로 정의되었음. AUCtau는 동등 범위 내였으나, Cmax는 성인에 비해 77% 더 높았고 Ctau는 22% 더 낮았음. 이 코호트에서 더 높은 Cmax는 B/F/TAF 3상에서 노출-안전성 관계가 없었고, 이 임상시험에서 25kg 이상 소아 환자군에서 특별한 안전성 프로파일 변화가 없었기 때문에 임상적으로 의미있는 변화로 간주되지 않았음. 성인보다 더 낮은 Ctau(2366.6 ng/mL)는 protein-adjusted 95% effective concentration(paEC95)인 162 ng/mL보다 14배 이상 높았으므로 충분히 효과가 있는 농도로 판단되었고, 노출-유효성 관계가 B/F/TAF 3상 시험에서 관찰되지 않았기 때문에 임상적으로 의미있는 변화로 판단되지 않았음. 50mg BIC는 본 임상시험에서 높은 비율로 바이러스를 억제하였음. (엠트리시타빈-FTC) 성인과 비교 시 FTC 혈장 PK 파라미터 중 평균 AUCtau, Cmax가 각각 42%, 85% 더 높았고, 평균 Ctau는 유사했음. 이러한 노출 차이는 GEN을 투여받은 HIV-1 감염 소아에서 관찰된 결과와 유사하였고, B/F/TAF 또는 GEN을 투여받은 성인에서 안전하고 유효성이 확인된 노출과 일치하였음. (테노포비르 알라페나미드-TAF) 성인과 비교 시 AUCtau, Cmax는 각각 75%, 70% 더 높았음. 안전성이 확인된 GEN을 투여받은 HIV-1 감염 소아에서 관찰된 노출과 유사하였음. (테노포비르-TFV) B/F/TAF를 투여받은 소아에서 TFV 노출은 GEN을 투여받은 소아에서의 노출(GS-US-292-0106)과 유사하였음. GEN 개발 프로그램에서 성인의 historical data 범위 내였음.
- (코호트간 비교) 코호트 2의 소아가 코호트 1의 청소년과 비교 시 체중 범위가 낮아, 청소년과 같은 용량을 투여 받았을 때, 소아에 대한 노출은 일반적으로 청소년보다 다소 높았음. 다만, 다소 높게 관찰되는 노출은 앞에서 논의한 바와 같이 임상적으로 관련되었다고 간주되지 않았음.

<소아 및 청소년 vs 성인 약동학 노출 비교>

•GS-US-380-1474(2세 이상 소아 및 청소년 대상 임상시험)

- 바이러스학적으로 억제된 HIV-1 감염 피험자 중 코호트 1(체중 35kg 이상, 12~18세), 코호트 2(25kg 이상, 6세~12세)에 성인함량 BVY 정제(B/F/TAF 50/200/25mg)를 투약했을 때, 코호트 3(14kg~25kg, 2세 이상)을 투약하였을 때 PK를 평가하였음.

- 각 코호트의 PK 도입단계(파트 A)에서 수집된 집중 PK 샘플은 BIC, FTC, TAF 및 TFV의 PK 매개변수를 추정하는데 사용되었음. 성인과 소아에서 B/F/TAF 용량 적합성을 확인하기 위한 PK 등가 경계는 6세 이상 소아 및 청소년 코호트 1, 2에서 90% 신뢰구간이 70%~143%였음.

•HIV-1 감염 소아 및 청소년 대상 집단약동학 분석에서 도출된 빅테그라비르 노출과 성인에서의 노출비교 시, 코호트 1, 2의 노출은 미리 정의된 PK 등가 경계 이내임. 코호트 2의 Cmax는 성인에 비해 약 43% 더 높게 관찰되었고 90% CI 상한이 143%를 초과하였음. 다만, 코호트 2의 안전성 프로파일이 양호하였고 성인에서 관찰된 것과 유사하였으므로 임상적으로 유의한 것으로 판단되지 않았음.

•HIV-1 감염 소아 및 청소년 대상 집중 PK 데이터에서 도출된 엠트리시타빈 노출과 성인에서의 노출을 비교하였음. 코호트 1에서 Ctau는 성인에 비해 약 31% 낮았고, 코호트 2에서 AUCtau는 성인에 비해 약 42%, Cmax는 약 85% 더 높았음. 성인과 차이를 보이는 TFV PK는 이 두 코호트의 양호한 안전성 프로파일을 참고하여 임상적으로 관련된 것으로 간주되지 않았음.

•HIV-1 감염 소아 및 청소년 대상 집단약동학 분석에서 도출된 테노포비르 알라페나미드 노출과 성인에서의 노출을 비교하였음. 코호트 1의 노출은 성인에서의 노출과 대체로 유사하였음. 코호트 2에서 AUCtau는 성인에 비해 약 60%, Cmax는 약 33% 더 높았음. 이 두 코호트의 양호한 안전성 프로파일과 3상 B/F/TAF 개발 프로그램에서 TAF에 대한 노출-안전성 관계 부족을 고려하였을 때 소아의 더 높은 TAF 노출은 임상적으로 관련 없는 것으로 간주되었음.

•HIV-1 감염 소아 및 청소년 대상 집단약동학 분석에서 도출된 테노포비르 노출과 GEN(E/C/F/TAF 150/150/200/10mg)로 치료받은 성인에서의 노출을 비교하였음. 코호트 1 대상자의 테노포비르 노출은 성인과 유사하였으며, 코호트 2의 노출 중 TFV Cmax는 성인보다 약 66% 더 높고 90% CI가 PK 등가 경계를 초과하였음. BVY의 양호한 안전성 프로파일에 기반할 때 임상적으로 관련된 차이로 간주되지 않았고, 승인된 F/TAF 함유 제품에 대한 과거 성인 데이터의 안전 노출 범위 내로 확인되었음.

6.4.1. 내인성 인자에 대한 PK (신약만 해당)

•(체중) 베이스라인 체중은 BIC, TAF, TFV의 최종 PopPK 모델에서 CL/F, Vz/F에 대한 공변량으로 포함되었음. 베이스라인 체중 감소 시 BIC, TAF, TFV 노출이 증가하는 것으로 확인되었음.

•(추정 사구체 여과율) 베이스라인 CLCRSW(creatinine clearance calculated using the Schwartz formula)는 BIC, TAF의 최종 PopPK 모델에서 각각 통계적으로 유의미한 공변량으로 확인되지 않았음. TFV는 신장 배설되며, TFV의 최종 PopPK 모델에서 CLCRSW는 통계적으로 유의미한 공변량으로 확인되었음. 다만 1474시험 코호트 1, 2에서는 큰 차이를 보이지 않음.

•(인종) 인종은 신체 크기가 설명되면 각각의 최종 PopPK 모델에서 BIC, TAF PK에 통계적으로 유의미한 공변량으로 확인되었음.

- (BIC) 코호트 1, 2의 소아 피험자에 대한 BIC 노출은 흑인 피험자에 비해 아시아인 피험자가 더 높은 것으로 확인되었음(약 47% 더 높음). 표본 크기가 제한적이라 인종이 BIC 노출에 미치는 영향을 완벽히 정량화하지 못함.

- (TAF) 인종은 아시아인 피험자에 대한 낮은 겉보기 최종 Vc/F가 추정된 최종 모델에서 TAF PK에 대한 통계적으로 유의미한 공변량으로 확인되었으나 PK 노출 매개변수의 유의미한 변화는 없었음.

- (TFV) 최종 모델에서 인종은 TFV PK에 유의미한 공변량이 아니었음.

6.4.2. 집단 약동학시험 (신약만 해당)

•BIC 소아 PopPK 보고서

- (BIC 집단약동학 모델) BIC 혈장 농도는 지연 시간과 1차 제거가 포함된 1차 흡수를 사용하는 1구획 모델로 가장 잘 설명되었음. CL/F 및 Vc/F에 대한 체중의 영향은 고정 상대성장지수 0.75, 1을 사용하여 포함되었음. PPI 투여에 대한 영향은 ka에 추가되었고, 성인에서 추정된 값으로 고정되었음. CL/F(-26.9%), Vc/F(-27.2%)에 대한 아시아 인종은 단계적 공변량 모델링 검색 중 유의미한 것으로 확인되었음. BIC 노출은 체중과 역 상관관계가 있었으며, 임상시험계획서에서 정의된 바와 체중 기반 투여 전략, 유리한 임상적 안전성 프로파일에 기반하며, 소아 시뮬레이션 결과 소아환자의 예측된 BIC 노출은 대체로 성인 3상 임상시험에서 관찰된 노출 범위내로 임상적으로 유의미하지 않은 것으로 사료됨

6.4.5. 약력학시험(PD) (신약만 해당)

6.5. 유효성 및 안전성

6.5.1. 유효성․안전성시험 개요

단계	임상시험 (번호)	디자인	대상환자	투여용량	투여 기간	평가항목	결과
§ Efficacy : HIV-1 감염 소아환자
[GS-US-380-1474] A Phase 2/3, Open-Label Study of the Pharmacokinetics, Safety, and Antiviral Activity of the GS-9883/Emtricitabine/Tenofovir Alafenamide (GS-9883/F/TAF) Fixed Dose Combination (FDC) in HIV-1 Infected Adolescents and Children
2/3상	GS-US-380-1474	공개, 다기관, 다중 코호트, 단일군	HIV-1에 감염된 소아 및 청소년 코호트1 35kg 이상, 12세이상 18세 미만 청소년 코호트2 25kg 이상, 6세이상 12세 미만 소아 코호트3 2세이상 6세미만 소아	코호트 1, 2 50/200/25 mg 1일 1회 코호트 3 30/120/15 mg 저용량 FDC 1일 1회 경구 투여	1일 1정 48주 <연장 단계> 약물 출시까지 계속 복용 선택 가능	<유효성> 24주, 48주에 ⋅혈장 HIV-1 RNA <50 copies/mL인 환자 비율 ⋅CD4 세포수 및 비율 ⋅HIV-1 RNA <50 copies/mL인 환자 비율 <안전성> ⋅이상사례, 병용약물, 임상실험실적 검사, 신체 검사, 활력 징후, Tanner stage 등 <기타> 복약 순응도 및 기호성	<유효성> 혈장 HIV-1 RNA<50 미만 24주 100%, 48주 98.0% CD4 세포 수 및 비율 48주까지 유지되었음. <안전성> 노출 기간 중앙값: 151.4주 이상사례: 86.0% TEAE 보고됨. 대부분 1등급 또는 2등급임. 3-4등급 AE: 5명에서 보고됨. SAE: 5.0%에서 보고됨. 사망, 간관련 이상사례 없었음. ADR: 13.0% 시험약 중단: 코호트 2 1명 흔한 AE: 상기도 감염, 기침, 설사, 두통, 비인두염 Tanner stage <기타> 베이스라인, Day 1, 4주차에 코호트 1, 2의 어떤 대상자에서도 불만족 보고되지 않았음.

6.5.2. 핵심임상시험(Pivotal studies)

•시험 설계

- 공개 라벨, 다기관, 다중 코호트, 단일군 시험

•시험 목적

- HIV-1 감염 소아환자에서 B/F/TAF FDC의 약동학, 안전성, 내약성, 항바이러스 활성을 평가

- (코호트 1, 2)

▹일차 목적: BIC의 항정상태 PK, 24주까지 안전성 및 내약성 평가

▹이차 목적: B/F/TAF FDC의 48주 안전성 및 내약성, 항바이러스 활성 평가

•시험 방법

1) 요약 및 시험 모식도

- (코호트 1) 12세 이상 18세 미만(12세이상 15세 미만 6명이상, 15세 이상 18세 미만 6명 이상), 체중 35kg 이상, 50명

- (코호트 2) 6세 이상 12세 미만, 체중 25kg 이상, 50명

- (코호트 3) 2세 이상, 체중 14kg 이상 25kg 미만, 20명

- 각 코호트는 파트 A와 파트 B로 나뉘어 있으며, 파트 A에서는 2주, 4주차에 intensive PK 평가가 이루어짐(코호트 3의 경우 2주차 PK만 수행).

- 대상자들은 B/F/TAF를 최소 48주까지 투여받음. 48주차에 대상자들은 B/F/TAF를 공개 라벨 연장단계 투여를 선택할 수 있음.

- 연구 모식도

2) 투여 용량 및 방법

- 투여 용량 및 방법: 코호트 1, 2는 50/200/25mg, 코호트 3은 30/120/15mg를 1일 1회 1정 식사와 관계없이 비슷한 시간에 투여함. 코호트 3의 25kg 이상 대상자는 성인 용량 50/200/25mg로 용량 변경할 수 있음.

- 용량 설정

▹(코호트 1, 2) 200mg FTC, 25mg TAF는 Descovy(DVY; F/TAF) FDC로 미국 FDA에 HIV-1 감염 성인 및 소아(35kg 이상, 25kg 이상 35kg 미만(unboosted 3제와 병용 시)) 기허가되었음. TAF 25mg는 COBI 또는 RTV의 약효 증강이 필요하지 않은 ARV 요법 중 한 구성 약제임. 엠트리시타빈 200mg는 HIV-1 감염 성인 또는 청소년에서 허가되었음.  코호트 1, 2는 TAF 25mg, FTC 200mg를 BIC(unboosted INSTI)와 함께 투여함.

▹(용량 선정) 50mg BIC는 B/F/TAF FDC를 위해 선정되었으며, 용량-범위, 개념 증명 연구인 GS-US-141-1219, 임상 2상 GS-US-141-1475(BIC 75mg, F/TAF 200/25mg 병용), 상대 생체이용률 연구 GS-US-141-1233(B/F/TAF 50/200/25mg, 75/200/25mg vs BIC 75mg+F/TAF 200/25mg)를 기반으로 선정되었음.

* GS-US-141-1475: BIC 75mg+T/TAF 병용 시 BIC 노출은 개념증명 연구인 1219 시험에서의 노출과 일치하였음. 1219 시험에서 25mg/day 이상의 용량의 BIC 단독으로 10일 투여 시 HIV-RNA가 최소 2 log 이상 감소하였음.

* GS-US-141-1233: BIC 50mg B/F/TAF, BIC 75mg B/F/TAF FDC의 노출을 BIC 75mg+F/TAF 병용과 비교하였음. TAF Cmax를 제외하고, BIC 50m B/F/TAF의 BIC, FTC, TAF 노출(AUC, Cmax)은 BIC 75mg+F/TAF의 노출과 동등 기준을 충족하여 3상 임상시험에 적합한 것으로 간주되었음.

▹(코호트 1 용량) 12세 이상 18세 미만, 35kg 이상인 청소년에서 FTC, TAF의 노출은 DVY(F/TAF 200/25mg)와 유사할 것으로 예상됨. 대사는 주로 uridine glucuronosyltransferase와 CYP3A4에 의해 이루어지며, BIC의 주요 소실 경로임. 이 효소들의 활성은 2세 이후 성인의 수준을 가지므로 성인 용량인 50mg BIC가 청소년에 적절한 용량으로 간주되었음.

▹(코호트 2 용량) GS-US-292-0106 시험에서 6세 이상 12세 미만, 25kg 이상의 소아에게 GEN 투여 후 FTC, TAF, TFV 혈장 노출은 성인보다 높았으나 안전성 및 유효성이 확인된 범위 이내였음. 6세 이상 12세 미만의 25kg 이상인 소아에서 B/F/TAF 50/200/25mg 투여 후 빅테그라비르 노출은 성인 및 청소년가 유사할 것으로 예상됨. 코호트 1의 BIC PK 파라미터는 성인과 비교되었으며, PK와 단기 안전성은 IDMC(independent data monitoring committee)와 US FDA review에  제공되었음. 용량 합의가 이루어지기 전까지 코호트 2의 투여는 개시되지 않았음.

▹(코호트 3 용량) 신청사항 범위 외이므로 생략함.

3) 주요 선정⋅제외 기준

주요 선정기준	주요 제외기준
1) 2세 이상 18세 미만(각 코호트 요건에 따라) 2) 스크리닝 시점 체중 - 코호트 1: 35kg 이상 - 코호트 2: 25kg 이상 - 코호트 3: 14kg 이상 25kg 미만 3) 적합한 신장 기능 - eGFR≥90mL/min/1.73m2 4) 적합한 혈액학적 기능 - 절대 호중구 수치 > 500cells/mm3(>0.50GI>L) - 헤모글로빈>8.5g/dL(≥85g/L) - 혈소판≥50,000/mm3(≥50GI/L) 5) 스크리닝 시점에 안정적인 요법으로 혈장 HIV-1 RNA<50copies/mL가 6개월 이상 유지되고 있는 대상자 6) 스크리닝 전 6개월 이상 안정적인 ARV 요법(2 NRTIs+3제)을 받은 대상자(성장에 따른 용량 조절이나 약물 제형 변경은 안정적인 ARV 요법으로 판단됨) 7) 스크리닝 시점 HIV-1 RNA<50copies/mL 8) K65R 내성 돌연변이를 포함하며 이에 국한되지 않은 FTC, TFV, 또는 INSTI에 문서화되거나 의심되는 내성이 없는 대상자	1) CD4 세포 수 < 200cells/mm3 2) 스크리닝 30일 이내 Stage 3 HIV의 기회감염에 진단받은 대상자 3) 스크리닝 시점 전신 항생제 치료를 필요로 하는 심각한 감염이 진행 중인 대상자 4) 3개월 이내 폐내 또는 폐외 결핵 근거가 있는 대상자 5) 시험 참여 30일 이내 급성 간염이 있는 대상자 6) B형 간염 양성 7) C형 간염 양성 8) 시험자 판단에 따라 심각하거나 진행 중인 의학적 또는 정신과적 질환이 있는 대상자 9) 비대상성(decompensated) 간경변 10) Kaposi’s sarcoma(KS), 기저 세포 암종 또는 절제된 비침윤성 피부 편평 상피암종 이외의 악성종양의 병력 또는 진행 중인 암종 11) 시험약, 대사체, 또는 첨가제에 과민반응이 있는 대상자 12) 시험약과 병용 금기된 약물을 복용중인 대상자, 병용 금기 약물은 Day 1의 최소 30일 전과 시험 기간동안 복용을 중단해야하며, 이전 ARV 요법은 Day 1 방문 까지 지속되어야 함.

4) 분석군

- FAS(Full Analysis Set): 연구에 등록되어 1번 이상의 시험약을 투여받은 모든 대상자를 포함함. FAS 분석에서는 모든 유효성 데이터가 포함되었음. 유효성 평가의 일차 분석임.

- SAS(Safety Analysis Set): 연구에 등록되어 1번 이상의 시험약을 투여받은 모든 대상자를 포함함. 시험약 영구 중단 후 30일 데이터까지 포함되었음. 안전성 평가의 일차 분석임.

5) 유효성 평가 지표

- 24주, 48주에 혈장 HIV-1 RNA < 50copies/mL 환자 비율(US FDA 스냅샷 알고리즘)

- 24주, 48주에 베이스라인 대비 CD4 세포 수 및 비율의 변화

- 24주, 48주에 HIV-1 RNA < 50copies/mL 환자 비율(missing=failure[M=F], missing=excluded [M=E] 분석)

*(M=F 분석) 모든 missing data를 HIV-1 RNA ≥ 50copies/mL로 처리함.

*(M=E 분석) 모든 missing data를 제외하여 분석함(분모, 분자에서 모두 제외함).

6) 안전성 평가

- 이상사례 모니터링, 임상 실험실 검사, 신체 검사, 활력 징후, 테너 단계 평가

7) 기타

- 내성 분석

▹내성 분석 집단(RAP)은 바이러스학적 실패(VF) 및 HIV-1 RNA≥200copies/mL의 대상자를 모두 포함함. 바이러스학적 실패는 virologic rebound 또는 시험약 중단 또는 주요 시험 종료점에서 HIV-1 RNA≥50copies/mL로 정의됨.

*(Virologic Rebound) Day 1 방문 이후, HIV-1 RNA≥50copies/mL로 반등이 이후 다음 예정된 또는 예정되지 않은 방문에서 확인됨.

▹바이러스학적 실패(virologic failure, VF) 대상자의 HIV-1(RT, protease, integrase gene) 유전형 및 표현형을 분석함.

8) 중간 분석

- IDMC 분석: 외부 IDMC가 유효성, 안전성을 리뷰함.

▹코호트 1의 파트 A IDMC 분석은 파트 A에 등록된 대상자의 4주차 intensive PK 평가가 모두 완료되고, 절반 이상의 대상자가 12주차 방문을 완료하였거나 연구를 조기에 중단한 후에 수행되었음. 이 분석의 목적은 코호트 1의 파트 B 투여 개시 여부를 결정하고 코호트 2 파트 A 등록 가능여부를 판단하기 위함임.

▹코호트 2 파트 A IDMC 분석은 파트 A에 등록된 대상자의 2주차, 4주차 intensive PK 평가가 완료되고 절반 이상의 대상자가 12주차 방문을 완료하였거나 연구를 조기에 중단한 후에 수행되었음. 이 분석은 코호트 2 파트 B의 투여 개시를 위해 수행되었음.

- 중간 분석 1: 코호트 1 파트 A, B의 모든 대상자, 코호트 2 파트 A의 모든 대상자가 48주까지 완료하였을 때 수행되었음. 코호트 2 파트 B의 모든 대상자는 24주까지 완료하였음.

- 중간 분석 2: 코호트 1, 2 파트 A, B의 모든 대상자가 96주까지 완료하였을 때 수행되었음. 코호트 3의 파트 A, B는 24주까지 완료하였음.

•시험 결과

1) 대상자 특성(코호트 1, 2)

- 116명이 스크리닝에 참여하였고, 102명이 등록되었음. 그 중 100명이 시험약을 투여받았음.

- Data-cut 시점, 99.0%의 대상자는 main phase(48주)를 완료하였고, 연장 단계에 참여하였음. 1명(1%)은 이상사례로 main phase에서 조기 중단하였음. 73명은 시험약 투여를 지속, 22명은 시험약 투여는 완료하였음. 4명은 조기 중단하였음.

- (인구 통계학적 특성) 코호트 1, 2의 대부분 대상자(59.0%)는 여성이었음. 연령 중앙값은 코호트 1에서 15세(12~17세), 코호트 2에서 10세(6~11세)임. 인종 및 민족은 두 코호트에서 유사하였음(68.7% 흑인, 24.2% 아시아인, 98.0%은 히스패닉계, 라틴계 아님.). 코호트 1의 베이스라인 체중 중앙값(Q1, Q3)은 44.8(40.0, 56.1)kg이며 Z-score는 –0.54(-1.5, 0.39)임. 코호트 2의 베이스라인 체중 중앙값(Q1, Q3)은 29.0(26.9, 32.5)kg이며, Z-score는 –0.35(-1.30, 0.45)임.

- (베이스라인 질환 특성) 바이러스학적으로 억제된 HIV-1 감염 환자가 등록되었으며, 안전성 분석군의 모든 대상자는 베이스라인 HIV-1 RNA<50 copies/mL임. CD4 세포 수 중앙값은 810(631, 1009)cells/μL(코호트 1: 750[586, 926], 코호트 2: 898[707, 1121]). 베이스라인 CD4 세포 수가 500 cells/μL 이상인 환자 비율은 91.0%이었으며, CD4% 중앙값은 34.8%임. HIV-1 감염 진단 후 기간 중앙값은 코호트 1 12년(10.0, 14.0), 코호트 2 10.0년(7.0, 11.0)임. 가장 흔한 감염 모드는 수직 감염임(코호트 1 90.0%, 코호트 2 96.0%). 베이스라인에 93.0% 대상자가 무증상이었으며, 6.0%가 증상이 있는 HIV-1 감염을 가지고 있었고 1.0%는 AIDS 진단 이력이 있었음. 모든 대상자는 HBV, HCV에 음성이었고 eGFRSchwartz의 중앙값은 두 코호트가 유사하였음.

- (복약 순응도) 24주, 48주, data-cut 시점의 준수율 중앙값은 각각 98.8%, 98.6%, 98.3%임.

- (분석군) 최소 1회 이상 시험약을 투여받은 대상자 100명 모두가 Safety, Full, PK 분석군에 포함되었음. Intensive PK 분석군은 49명 포함됨.

2) 결과

2-1) 유효성 평가 결과

- FDA 스냅샷 알고리즘에 따라 24주, 48주에 혈장 HIV-1 RNA<50 copies/mL인 대상자 비율

▹24주: 코호트 1, 코호트 2의 FAS군의 100%가 HIV-1 RNA<50 copies/mL이었음.

▹48주: 전체 98.0%(95% CI: 93.0%, 99.8%), 코호트 1 98.0%(95% C: 89.4%, 99.9%), 코호트 2 98.0%(95% CI 89.4%, 99.9%)

- 24주, 48주에 혈장 HIV-1 RNA<50 copies/mL인 대상자 비율(Missing=Failure, Missing=Excluded)

▹코호트 1, 2의 통합 대상자 비율은 M=F, M=E 방법으로 다음과 같이 평가되었음.

▹M=F: 24주 100.0%, 48주 98.0%

▹M=E: 24주 100.0%, 48주 99.0%

- 24주, 48주에 베이스라인 기준 CD4 세포 수 및 비율 변화

▹CD4 세포 수와 비율은 48주까지 유지되었음. 베이스라인 평균 CD4 세포수는 코호트 1에서 751 cells/μL, 코호트 2에서 930 cells/μL였으며, 베이스라인 기준 변화는 다음과 같음.

CD4 세포 수(베이스라인 기준 변화 평균(SD))
	코호트 1	코호트 2
24주	14 (190.4) cells/μL	-24 (237.7) cells/μL
48주	-22 (164.2) cells/μL	-40 (158.8) cells/μL
CD4 세포 비율(베이스라인 기준 변화 평균(SD))
	코호트 1	코호트 2
24주	0.4% (3.75%)	0.8% (3.55%)
48주	0.5% (3.41%)	0.2% (3.80%)

- 장기 유효성

▹M=F, M=E imputation methods를 사용한 96주의 HIV-1 RNA<50 copies/mL 대상자 비율

▹96주의 CD4 세포 수 및 비율 변화(베이스라인 기준)

CD4 세포 수(베이스라인 기준 변화 평균(SD))
	코호트 1	코호트 2
96주	-12 (171.2) cells/μL	-57 (264.0) cells/μL
CD4 세포 비율(베이스라인 기준 변화 평균(SD))
	코호트 1	코호트 2
96주	1.5% (3.59%)	0.4% (6.90%)

▹바이러스학 내성 분석(코호트 1, 2)

- Resistance Analysis Population(RAP): 바이러스학적 실패(VF)하였고 HIV-1 RNA≥200 copies/mL인 모든 대상자가 포함됨. VF는 virologic rebound 또는 시험약 중단 또는 주요 시점에 HIV-1 RNA≥50 copies/mL로 정의됨. unconfirmed virologic rebound 이후, 해당 환자는 virologic rebound 확인을 위한 혈액 채취를 위해 2-3주 뒤 재방문 요청받았음.

* Virologic rebound: Day 1 이후, HIV-1 RNA가 50 copies/mL 이상으로 rebound 되어 이후 예정된 또는 예정되지 않은 방문에서 최종 확인된 경우

* 시험약 중단 또는 주요 시점에 HIV-1 RNA≥50 copies/mL: 시험약 중단, 마지막 방문, 또는 48주에 HIV-1 RNA≥50 copies/mL로 정의

- 투여 전 바이러스 데이터

▹PR/RT에 대해 19/100명(19%), IN에 대해 8/100명(8%)에서 확인 가능하였음. 4명의 대상자가 투여 전 NRTI 관련 내성 돌연변이(M184V)를 가지고 있었음(historical genotype). 2명은 M184V만 있었고, 2명은 M184V와 2 TAMs이 있었음. 이 중 3명은 96주 또는 마지막 방문 시 HIV-1 RN<50 copies/mL이었고, 나머지 1명은 최종 RAP에 기술되어 있음. 투여 전 INSTI 관련 내성 돌연변이는 2명에서 관찰되었고(E92G, R263K) 모두 96주에 HIV-1 RNA<50 copies/mL이었음.

- 48주까지 바이러스학적 실패를 경험한 대상자 분석

▹FAS 분석군 대상자 100명 중 5명(5.0%)이 96주에 걸쳐 VF 기준을 충족하였으며 RAP 포함 기준에 해당되었음. 5명은 모두 코호트 1 대상자였으며, 이 중 4명은 시험약 유지하는 동안 HIV-1 RNA를 50 미만으로 억제하였음. 1명은 코호트 1에 해당하는 대상자로 최종 RAP에 포함되었음. 이 환자는 베이스라인과 VF 시점에 M184V, K103N, Y188H를 가지고 있었고, 시험약 투여 후 생긴 내성은 없었음.

2-2) 안전성 결과 (코호트 1, 2)

- (노출 기간) Data-cut 시점, 시험약 노출의 중앙값(Q1, Q3)은 151.4(125.6, 153.5)주임. 1명이 140일에 시험약 투여를 중단하였음.

- (이상사례) 86.0%(86/100명)에서 최소 1건 이상의 이상사례가 보고되었음(코호트 1 84.0%, 코호트 2 88.0%). 대부분의 이상사례는 1등급 또는 2등급으로 시험약과 관련되지 않았음. SAE는 5.0%(5/100명)에서 보고되었고, 시험약과 관련된 SAE는 없었음(코호트 1 8.0%, 코호트 2 2.0%). 시험약 투약 후 사망, 간 관련 이상사례는 없었음. 전체적으로 5명의 대상자가 3등급 또는 4등급의 이상사례를 경험했으며, 시험약 관련되지 않았음. 코호트 2의 1명 대상자가 시험약과 관련된 조기 중단을 유발한 이상사례를 경험하였음. 3등급 HIV-1 관련 기회감염 질환은 보고되지 않았으며, COVID-19 관련 이상사례 보고되지 않았음.

- (흔한 이상사례) 5% 이상의 대상자에서 발생한 이상사례 중 가장 흔한 이상사례는 상기도 감염(30%, 30명), 기침(15.0%, 15명), 설사, 두통, 비인두염(각각 11.0%, 11명)이었음.

- (이상사례 중증도) 대부분 이상사례는 1등급 또는 2등급의 중증도를 보임. 3등급 이상사례는 코호트 1의 3명에서 보고되었으며(중성구 감소증, 식욕 부진, 갑상선 항진증, 시험약 관련 없음), 코호트 2의 1명에서 보고되었음(충수염, 시험약 관련 없음). 4등급 이상사례는 코호트 1의 1명 대상자에서 보고되었음(자살 생각, 시험약 관련 없음).

- (ADR) 13.0%에서 시험약 관련 이상사례가 보고되었음. 복부 불편감만 1명을 초과한 대상자에서 보고되었으며(3.0%, 3명), 복부 불편감의 모든 사례는 1등급의 중증도로 일시적이었음.

- (간 관련 안전성) 간 관련 이상사례는 보고되지 않았음. 간 관련 실험실 검사 결과 Hy’s Law 기준을 만족하는 대상자는 없었으며, 베이스라인 대비 24주, 48주, 72주, 96주에 ALT, AST, alkaline phosphatase, 총 빌리루빈의 중앙 값 변화는 임상적으로 의미있는 변화는 없었음. Alkaline phosphatase 증가 27.0%, ALT 증가 19.0%, AST 증가 17.0%, 총 빌리루빈 증가 4.0%에서 보고되었고, 대부분 1등급이었음. 코호트 2의 1명에서 3등급의 AST 증가, 4등급 ALT 증가가 120주에 보고되었으나 132주에 해소되었음.

- (사망 및 SAE) 사망 사례는 없었고, SAE는 5.0%의 대상자에서 보고되었음. 시험약과 관련되었다고 간주된 SAE는 없었음. 충수염이 코호트 1의 1명, 코호트 2의 1명에서 보고되어 1명 초과한 대상자에서 보고된 유일한 SAE였음.

- (시험약 중단 이상사례) 1명 대상자에서 시험약 조기 중단을 유발하는 이상사례(불면증, 불안)가 보고되었으며 모두 2등급으로 시험약과 관련된 것으로 간주되었으나 심각하지 않았음.

- (실험실 검사) 혈액학적 검사, 임상 화학적 검사에서 베이스라인 기준 중앙 값 변화는 기준 범위 안으로 임상적으로 유의미하지 않았음. 대부분의 대상자(99.0%)가 최소 1건 이상의 실험실적 이상을 보고하였으며, 69.0% 대상자에서는 1등급 또는 2등급이었고, 30.0%에서 3등급 또는 4등급의 실험실 이상 수치가 보고되었음. 가장 흔한 3, 4등급의 실험실 이상 수치는 혈뇨였고, 8세 남아 1명을 제외하고 모두 여자 청소년 대상자였음(월경과 관련됨).

- (대사 관련 실험실 검사) 24주, 48주, 96주에 총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, 총 콜레스테롤:HDL 콜레스테롤 비율, triglyceride, 포도당의 공복 수치 중앙값은 베이스라인 대비 임상적으로 의미있는 변화 없었음. 모든 공복 지질 및 포도당 이상 수치는 1등급 또는 2등급이었음.

- (신장 관련 실험실 검사) 베이스라인 대비 혈청 크레아티닌의 중앙값 증가는 1주차부터 96주차까지 관찰되었으며, 정상 범위 내 유지되었음. 베이스라인 혈청 크레아티닌 중앙값(Q1, Q3)는 0.53(0.46, 0.62)mg/dL이었고, 24주, 48주, 96주의 중앙값 차이는 각각 0.07(0.01, 0.11), 0.08(0.03, 0.14), 0.12(0.06, 0.18)mg/dL이었음. 혈청 크레아티닌 1등급 이상수치는 1명에서 보고되었음.

□ eGFRSchwartz의 베이스라인 대비 감소는 1주차에 관찰되었고, 12주 이후부터 96주까지 안정화 되었음. eGFRSchwartz의 베이스라인 중앙값은 150.5(136.5, 172.5)mL/min/1.73m2였으며, 24주, 48주, 96주의 변화량은 각각 –12.5(-26.0, 2.0), -16.0(-33.0, -1.0), -15.5(-33.5, 0.0)mL/min/1.73m2였음. BIC가 신장 크레아티닌 수송체를 억제하며 혈청 크레아티닌이 증가하고 eGFRSchwartz가 높게 관찰됨. BIC의 이러한 작용은 이전 성인 대상 임상시험(GS-US-141-1487)에서 사구체 기능에 영향을 주지 않음이 확인되었음.

□ 혈청 크레아티닌 증가에 상응하여 eGFR 감소하였음. 96주까진 안정적이었으나, 132주 이후 감소 경향을 보이며 혈청 크레아티닌 증가와 상응함. CSR 내용은 96주차 기준으로 작성되었으며, 144주차 이후 관찰된 변화는 임상적으로 유의하지 않았고, 크레아티닌 수치가 일시적 상승을 보였으나 신세뇨관병증 사례를 포함한 신장 관련 이상사례는 보고되지 않았음.

- (활력 징후 등) 임상적으로 관련이 있는 변화는 관찰되지 않았음.

- (체중, 신장-코호트 1) 코호트 1에서 베이스라인 및 96주 체중 중앙값(Q1, Q3)는 44.8(40.0, 56.1)kg, 52.7(47.4, 67.8)kg였으며, Z 점수 평균(SD) 및 중앙값(Q1, Q3)은 –0.51(1.393), -0.54(-1.55, 0.39) 였고, Z 점수는 시험 기간동안 증가하였음. 베이스라인 대비 96주의 Z 점수 평균 및 중앙값의 변화는 0.25(0.462), 0.21(-0.13, 0.58)이었음. 베이스라인 및 96주 신장 중앙값은 155.5(148.5, 159.0)cm, 158.6(155.6, 165.0)이었음. 베이스라인 Z 점수는 평균 –1.04(0.964), 중앙값 –0.87(-1.62, -0.41)이었으며, 임상적으로 관련된 Z 점수 변화는 없었음(96주 Z 점수 변화 평균 0.11, 중앙값 0.06).

- (체중, 신장-코호트 2) 코호트 2에서 베이스라인 및 96주 체중 중앙값(Q1, Q3)는 29.0(26.9, 32.5)kg, 42.1(35.9, 49.7)kg였으며, Z 점수 평균(SD) 및 중앙값(Q1, Q3)는 –0.39(1.123), -0.35(-1.30, 0.45)였음. 체중 Z 점수는 시험 기간동안 증가하였으며, 베이스라인 대비 96주차 변화는 평균 0.55(0.617), 중앙값 0.65(0.24, 0.90)이었음. 베이스라인 및 96주의 신장 중앙값은 133.3(129.5, 139.5)cm, 145.4(142.0, 152.0)cm 이었음. 베이스라인 Z 점수는 평균 –0.59(1.009), 중앙값 –0.67(-1.27, 0.01)이었고, 신장 Z 점수의 상적으로 관련된 변화는 없었음(96주 Z 점수 변화 평균 0.11, 중앙값 0.19).

- (Tanner stage) 베이스라인에서 24주, 48주, 96주의 남성 생식기 및 여성의 유방에 대한 Tanner stage 변화는 6세 이상 18세 미만의 소아 대상 모집단과 일치하였음.

- (임신) 코호트 1에서 2건의 maternal exposure during pregnancy가 보고되었음. 2건 모두 시험약 관련 없는 것으로 판단됨. 1명의 건강한 아기를 출산하였으며, 1건은 추가 정보없이 해결된 것으로 보고되었음.

2-3) 기타 결과

- (기호성 및 순응도) 베이스라인, Day 1, 4주차에 코호트 1, 2의 어떤 대상자에게서도 불만족이 보고되지 않았음.

•결론

- (약동학) B/F/TAF 성인 3상 임상 결과와 비교 시 코호트 1, 2의 BIC 노출은 임상적으로 관련된 차이를 보이지 않았음.

- (안전성) B/F/TAF 50/200/25mg는 소아 및 청소년(6세 이상 18세 미만, 25kg이상)에서 내약성이 양호하였음. 시험약 순응도는 높았으며, 시험약 관련 SAE는 보고되지 않았고 시험약 중단을 야기하는 이상사례 비율이 낮았음.

- (유효성) HIV-1 RNA<50 copies/mL의 바이러스 억제 비율이 높게 유지되었고 CD4 세포수는 안정적으로 96주까지 유지되었음. 시험약 투여 이후 시험약에 대한 내성이 발생한 대상자는 없었음.

- 종합적으로 이 핵심임상시험의 중간 결과는 B/F/TAF 50/200/25mg의 6세 이상 18세 미만 25kg 이상의 소아 및 청소년의 HIV-1 감염 치료를 뒷받침함.

6.5.3. 비핵심임상시험(Non-pivotal studies) (신약만 해당)

•성인 함량 GEN정제(E/C/F/TAF 150/150/200/10mg)를 투약 받는 체중 25kg 이상 6세 이상의 소아 및 청소년(코호트 1과 2)의 장기 안전성 요약 자료 제출하였음.

- 코호트 1(35kg 이상, 12세 이상 18세 미만), 코호트 2(25kg 이상, 6세 이상 12세 미만) 소아 및 청소년을 대상으로 각각 312.1(132.7, 336.0)주, 168.1(156.4, 251.9)주 노출 기간동안 성인 함량의 GEN 정제를 투여하여 장기 노출 시 안전성을 요약한 자료임.

- GEN의 F/TAF 함량은 200/10mg, BVY의 F/TAF 함량은 200/25mg로 다르지만 GEN과 Descovy(F/TAF 200/25mg)간 생물학적 동등성을 보였기 때문에 BVY와 GEN을 직접 비교할 수 있는 것으로 판단함. 추가적으로 데스코비정 허가 검토서에서 젠보야와 데스코비정 200/25mg, 200/10mg 간에 모약물인 FTC, TAF의 노출이 생물학적 동등성을 보였음이 확인되었음.

•연구 모집단

- (코호트 1) 35kg 이상, 12세 이상 18세 미만, 총 50명의 피험자가 등록되어 1회 이상 GEN 투여량을 투약 받았음. 전체 96.0%(48/50명)은 48주를 완료하였고, 데이터 결산일에 총 62.5%(30/48명)이 약물을 투여 중이었음.

- (코호트 2) 25kg 이상, 6세 이상 18세 미만, 총 52명이 등록되어 1회 이상 GEN을 투여받았음. 98.1%(51/52명)이 48주를 완료하였고, 96.2%(50/52명)이 연장단계에 참여하였으며  데이터 결산일에 총 78.0%(39/50명)이 약물을 투여 중이었음.

•인구 통계학적 특성

- (코호트 1) 56.0%가 여성이었고 연령 중앙값은 15세(12-17세)였음. 흑인 88.0%, 아시아인 12.0%였음. 베이스라인 체중 중앙값(Q1, Q3)은 52.0(41.0, 61.0)kg였고 체중에 대한 Z 점수는 –0.31(-1.08, 0.47)이었음. 베이스라인 신장 중앙값은 157.8(147.5, 167.0)cm이었고, Z 점수는 –0.75(-1.79, 0.08)이었음. BMI의 중앙값은 20.0(18.1, 23.1)kg/m2, eGFR 은 156.0(129.0, 185,0)mL/min/1.73m2이었음. Tanner stage 5가 가장 흔한 단계였음(남자 11/22명, 여자 9/28명).

- (코호트 2) 57.7%가 여성이었고 연령 중앙값은 10세(7-11세)였음. 흑인 71.2%, 아시아인 25.0%이었고 히스패닉계나 라틴계는 없었음. 베이스라인 체중 중앙값(Q1, Q3)은 30.9(28.1, 33.7)kg였고 체중에 대한 Z 점수는 –0.48(-1.01, 0.14)이었음. 베이스라인 신장 중앙값은 136.2(131.3, 140.0)cm이었고, Z 점수는 –0.73(-1.26, 0.10)이었음. BMI의 중앙값은 16.7(15.5, 17.7)kg/m2, eGFR 은 150.3(137.8, 165.1)mL/min/1.73m2이었음. Tanner stage는  1~3단계로 다양했음.

•노출 기간

- 코호트 1의 경우, 데이터 결산 시점 GEN의 노출 기간 중앙값(Q1, Q3)는 312.1(132.7, 336.0)주임. 코호트 2의 경우 GEN 노출 기간 중앙값은 168.1(156.4, 251.9)주임.

•이상사례

- (요약) 코호트 1은 96.0%(48/50명)의 대상자에서 최소 1건 이상의 이상사례가 보고되었음. 대부분으 1등급 또는 2등급이었고 3등급 이상 이상사례는 7명(14.0%)에서 보고되었음. 22명(44.0%) 대상자에서 시험약 관련 이상사례가 보고되었으며, 9명(18.0%)에서 SAE가 보고되었고 1명(2.0%)는 시험약 관련 SAE가 보고되었음. 시험약 중단을 야기하는 이상사레 보고는 없었고 1명(2.0%)이 시험 중 사망하였음. 코호트 2의 86.5%(45/52명) 대상자가 최소 1건 이상의 이상사례는 경험하였고, 대부분은 1등급 또는 2등급의 이상사례였음. 3등급 이상은 2명(3.9%)에서 보고되었으며 14명(26.9%)의 대상자에서 시험약 관련 이상사례가 보고되었음. 4명(7.7%)는 SAE를 경험하였고 이 중 시험약 관련 SAE는 보고되지 않았음. 시험약 중단을 야기하는 이상사례는 없었으며 사망 사례도 없었음.

•골 안전성

- (골절 사례) 코호트 1의 2명에서 외상성 골절 사례 보고되었으며, 시험약과 관련 없었음. 코호트 2의 3명에서 골절 사례 보고되었으며 모두 시험약과 관련 없었음.

- (골밀도-코호트1) 척추 및 머리 제외 전신 골밀도(Total-Body-Less-Head-Bone Mineral Density, TBLH BMD)의 베이스라인 대비 백분율 변화를 확인하였음. 코호트 1 결과 전체적으로 척추 및 TBLH BMD는 336주차까지 베이스라인에 비해 증가하였음.

▹ 척추 또는 TBLH BMD가 베이스라인 대비 4% 이상 감소한 대상자 비율

척추 BMD가 4% 이상 감소한 대상자는 전체적으로 5명이었고 4명은 한 시점에서 1명은 두 시점에서 감소를 보였음. HA BMD Z점수가 –2 초과에서 –2 이하로 변화 후 4% 이상 감소를 보인 대상자는 1명뿐이었음. TBLH BMD가 4% 이상 감소한 대상자는 1명이었고 144주에 관찰되었음. HA BMD Z점수 변화는 동반되지 않았음

- (골밀도-코호트2) 전체적으로 척추 및 TBLH BMD는 240주까지 베이스라인 대비 증가하였음

▹ 척추 또는 TBLH BMD가 베이스라인 대비 4% 이상 감소한 대상자 비율

척추 BMD는 10명(20%)에서 4% 이상 감소하였음. 2명은 24주에만 확인되었고 8명은 두 번 이상의 시점에서 4% 이상 감소를 보였으며, 2건을 제외하면 HA-BMD Z점수가 –2 초과에서 –2 이하로의 변화를 동반하지 않았음. TBLH BMD가 4% 이상 감소한 대상자는 총 4명(7.7%)으로 2명은 24주차에만 4% 이상 감소를 보였으며 나머지 2명은 두 번 이상 시점에서 4% 이상 감소를 보였음. 일시적 사례 1건 제외하고 TBLH HA BMD Z점수에서 –2 초과에서 –2 이하로의 변화를 동반하지 않았음. 일부 대상자에서 4% 이상 감소가 회복되지 않았으나, 추가 고찰자료 제출되었으며, 인정가능함

- (골밀도 Z 점수 변화) BMD 상태는 Z 점수 변화를 사용하여 평가되기도 하며, Z 점수가 –2.0 이하인 경우 연령에 따른 예상 범위 미만이며, -2.0을 초과하는 경우 연령에 따른 예상 범위 이내임. BMD Z 점수 또한 HA로 조정되어 계산되었음.

- (척추 및 TBLH 임상상태) HA BMD Z 점수가 –2 초과에서 –2 이하로 변화한 경우 연령에 비해 낮아 유의한 골 소실 가능성을 의미함. 소아에서 골다공증 진단은 낮은 골밀도(BMD Z 점수 –2 이하)와 임상적으로 유의한 골절 이력이 있는 경우에만 적합함. 코호트 1은 48, 96, 192, 288주에 척추에서 3명, TBLH에서 3명이 베이스라인 이후 HA Z 점수가 –2 초과에서 –2 이하로 변화하였으며, 골절 이력을 동반한 대상자는 없었음. 코호트 2는 48, 96, 192, 288주에 척추에서 5명, TBLH에서 7명이 베이스라인 이후 HA Z 점수가 –2 초과에서 –2 이하로 변화를 보였으며, 골절 이력이 있는 대상자는 없었음.

- (골 관련 실험실 검사) 베이스라인으로부터 336주까지 임상적으로 유의미한 변화는 없었음.

•신장 안전성

- TFV의 신장 독성으로 인해 신장 안전성은 이 연구의 관심 안전성이었음. COBI는 크레아티닌의 분비를 억제하고 혈청 크레아티닌을 증가시키며, eGFR을 감소시킴(성인에서는 실제 glomerular filtration에 대한 효과 없이).

- (신장 이상사례-코호트 1) 신장 세뇨관병증(Fanconi 증후군)은 없었음. 1명 대상자에서 이전에 소변 정체 이력이 있는 1명의 대상자에서 입원을 야기한 2등급의 SAE(소변 정체)가 보고되었음. 이 이상사례는 시험약과 관련되지 않았고 6일 뒤 해소되었음.

- (신장 이상사례-코호트 2) 신장 세뇨관병증(Fanconi 증후군)은 없었고, 1명 대상자에서 입원을 야기한 3등급의 SAE로 급성 사구체 신염이 보고되었음. 이 사례는 시험약과 관련되지 않았고 30일 이후 해소되었음.

- (혈청 크레아티닌) 코호트 1의 베이스라인 혈청 크레아티닌은 0.58(0.50, 0.79)mg/dL이었고 1주차부터 336주차까지 증가를 보였으나 정상 범위 내였음. 3, 4등급의 이상수치는 보고되지 않았음. 코호트 2의 베이스라인 혈청 크레아티닌은 0.51(0.45, 0.55)mg/dL였으며, 4주차부터 228주까지 증가를 보였으나 정상 범위 내였음. 3, 4등급의 이상 수치는 보고되지 않았음.

- (eGFR) 코호트 1의 베이스라인 eGFR은 156.0(129.0, 185.0)mL/min/1.73m2이었으며, 1주차부터 감소가 관찰되어 336주까지 감소를 보였음. 청소년에서 성인 초기로 전환 중 이 코호트의 대상자에 대한 베이스라인과 288주에 높은 eGFR 중앙값(각각 156.0, 138.7mL/min/1.73m2)을 고려할 때 수년간 점진적인 eGFR 감소는 임상적 연관성은 없는 것으로 판단하였음. 코호트 2의 베이스라인 eGFR 중앙값은 150.3(137.8, 165.1)mL/min/1.73m2이었으며, 1주차에 감소가 관찰되었고 228주차까지 안정적으로 유지되었음.

- (임상실험실 이상) 코호트 1에서 3등급 또는 4등급의 임상 실험실적 이상수치가 30.0%에서 관찰되었음. 2명 이상의 대상자에서 보고된 3등급 이상수치는 소변 적혈구(20.0%), 중성구 감소(8.0%), AST 감소(4.0%), 4등급 이상수치는 크레아틴키나제 감소(6.0%)였음. 코호트 2에서 3등급 또는 4등급 이상 수치는 34.6%에서 관찰되었고, 2명 이상에서 관찰된 3등급 이상 수치는 중성구 감소(15.4%), 소변 적혈구(13.5%), 4등급 이상수치는 혈청 칼륨(1.9%), 중성구 감소(1.9%)였음.

6.5.4. 기타임상시험(Supportive studies) (신약만 해당)

•해당없음

6.6. 가교자료

•해당없음

6.7. 임상에 대한 심사자의견

코호트 1, 2, 3으로 구성되어 있는 2/3상 시험으로 코호트 1에서는 12세이상 18세 미만, 35kg 이상의 청소년, 코호트 2에서는 6세 이상 12세 미만, 25kg 이상의 소아, 코호트 3에서는 2세 이상 6세 미만, 14kg 이상의 소아를 대상으로 수행되었음. 국내 허가된 빅타비정은 단일 용량의 품목으로 B50/F200/TAF25mg가 허가되어 있으며, 해당 용량은 코호트 1, 2에 투여되었음.

- (유효성 결과) HIV-1 RNA<50copies/mL 미만인 환자 비율, CD4 세포 수 및 비율을 평가하였으며 24주, 48주까지 유효성 확인되었음. 시험약 투여 이후 내성 발생 대상자 없었음.

- (안전성 결과) 대부분 이상사례 1등급 또는 2등급이었으며, 시험약과 관련된 SAE는 보고되지 않았고 사망, 간 관련 이상사례는 없었음. 안전성 프로파일 양호함.

집단약동학 분석에서 내인성 인자의 분석 결과, 아시아인, 체중이 유의미한 공변량이었으나, 기허가 품목인 젠보야정, 데스코비정 대비 핵심 임상시험 1474시험에서의 새로운 안전성 우려가 없었으며, 소아 약동학 시뮬레이션 결과 체중 범위 기반 용법에 따른 소아환자의 예측된 BIC 노출은 대체로 성인 3상 임상시험에서 관찰된 노출 범위 내로 임상적 유의미하지 않은 것으로 사료됨. 골 안전성과 관련하여, 척추 및 TBLH의 골밀도가 4% 이상 감소한 대상자를 확인하였을 때, 지리적 및 질환의 특성, HA Z-score 변화를 동반하지 않은 점 및 기허가 현황을 고려하여 임상적 유의미하지 않은 것으로 사료됨

7. 외국의 사용현황에 관한 자료

국가	품목명	업체	허가일자 (최근 업데이트)
US(FDA)	BIKTARVY (BIC30/FTC120/TAF15, BIC50/FTC200/TAF25)	Gilead Sciences, Inc.	2018. 2. 7. (2024. 4. 24.)
EMA	Biktarvy (BIC30/FTC120/TAF15, BIC50/FTC200/TAF25)	Gilead Sciences Ireland UC	2018. 6. 21. (2024. 7. 23.)
Canada	BIKTARVY (BIC50/FTC200/TAF25)	Gilead Sciences Canada, Inc.	2018. 7. 10. (2023. 4. 14.)
Japan	BIKTARVY (BIC50/FTC200/TAF25)	Gilead Sciences K.K.	2019. 3. 26. (2023. 8. 29.)

8. 국내유사제품과의 비교검토 및 당해 의약품등의 특성에 관한 자료

• 기허가품목(유사품목)과의 허가사항 비교